Patienteninformationen

Fachinformationan

Ezetimib Axapharm
Axapharm AG
Zusammensetzung

Wirkstoff: Ezetimibum 10 mg.

Hilfsstoffe: Lactosum monohydricum; excipiens pro compresso.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tabletten zu 10 mg Ezetimib.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Primäre Hypercholesterinämie

Ezetimib Axapharm in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (Statin) oder alleine senkt begleitend zu einer Diät erhöhte Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apo-Lipoprotein B, Triglyzeriden und nicht-HDL-Cholesterin und erhöht HDL-Cholesterin bei Patienten mit primärer (heterozygoter familiärer und nicht familiärer) Hypercholesterinämie.

Ezetimib Axapharm in Kombination mit Fenofibrat senkt begleitend zu einer Diät erhöhte Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apo-Lipoprotein B und nicht-HDL-Cholesterin bei Patienten mit gemischter Hyperlipidämie.

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie

Ezetimib Axapharm, mit einem Statin angewendet, senkt erhöhte Werte von Gesamtcholesterin und LDL-Cholesterin bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie. Die Patienten können weitere begleitende Therapien (wie LDL-Apherese) erhalten.

Homozygote Sitosterinämie (Phytosterinämie)

Ezetimib Axapharm senkt erhöhte Werte von Sitosterin und Campesterin bei Patienten mit homozygoter Sitosterinämie.

Eine positive Wirkung von Ezetimib Axapharm auf kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurde noch nicht nachgewiesen.

Dosierung/Anwendung

Der Patient sollte eine geeignete lipidsenkende Diät einhalten, die auch während der Therapie mit Ezetimib Axapharm fortgesetzt werden sollte.

Die für Ezetimib Axapharm empfohlene Dosierung beträgt 10 mg Ezetimib einmal täglich, entweder alleine oder mit einem Statin oder mit Fenofibrat angewendet. Ezetimib Axapharm kann zu einem beliebigen Zeitpunkt unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetimib Axapharm mit einem Statin ist die Arzneimittelinformation des entsprechenden Arzneimittels zu beachten. Eine Kombination von Ezetimib mit einem Statin und Fenofibrat ist nicht zulässig.

Anwendung bei älteren Patienten

Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe aber auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Anwendung bei pädiatrischen Patienten

Kinder und Jugendliche ab 10 Jahren: Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Kinder unter 10 Jahren: Die Behandlung mit Ezetimib wird nicht empfohlen.

Anwendung bei Leberinsuffizienz

Für Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5-6) ist normalerweise keine Dosisanpassung erforderlich.

Für Patienten mit mässiger (Child-Pugh-Score 7-9) oder schwerer (Child-Pugh-Score >9) Leberinsuffizienz wird die Behandlung mit Ezetimib nicht empfohlen (siehe aber auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Anwendung bei Nierenfunktionsstörungen

Für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist normalerweise keine Dosisanpassung erforderlich (siehe aber auch «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem arzneilich wirksamen Bestandteil oder einem der Hilfsstoffe.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetimib Axapharm mit einem Statin oder mit Fenofibrat ist die Arzneimittelinformation des entsprechenden Arzneimittels zu beachten.

In der Schwangerschaft und Stillzeit ist eine Therapie mit Ezetimib Axapharm zusammen mit einem Statin kontraindiziert.

Bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung oder ungeklärter persistierender Erhöhung der Serum-Transaminasen ist Ezetimib Axapharm zusammen mit einem Statin kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Wenn Ezetimib mit einem Statin oder mit Fenofibrat verordnet werden soll, informieren Sie sich bitte in der Fachinformation des betreffenden Arzneimittels.

Leberenzyme

In kontrollierten Studien wurden nach Kombination von Ezetimib mit einem Statin Erhöhungen der Transaminasen (≥ dem 3-Fachen des oberen Normwertes [ULN]) beobachtet. Wenn Ezetimib Axapharm zusammen mit einem Statin verabreicht wird, sollte die Leberfunktion bei Behandlungsbeginn sowie gemäss den Anweisungen der Fachinformation des betreffenden Statins überprüft werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

In einer randomisierten, kontrollierten, klinischen Studie, in der mehr als 9000 Patienten mit chronischer Nierenkrankheit Ezetimib 10 mg in Kombination mit Simvastatin 20 mg täglich (n = 4650) oder Placebo (n = 4620) erhielten (mediane Beobachtungsdauer: 4.9 Jahre), lag die Inzidenz von aufeinanderfolgenden erhöhten Transaminase-Werten (>3x obere Normbereichsgrenze) unter Ezetimib in Kombination mit Simvastatin bei 0.7% und unter Placebo bei 0.6%.

Leberinsuffizienz

Aufgrund fehlender Daten zu Auswirkungen einer erhöhten Exposition von Ezetimib bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz, wird Ezetimib Axapharm für diese Patienten nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).

Muskelskelettsystem

In Postmarketing-Berichten mit Ezetimib wurde über Fälle von Myopathie und Rhabdomyolyse ungeachtet der Kausalität berichtet. Die meisten Patienten, die eine Rhabdomyolyse entwickelten, waren vor Beginn der Behandlung mit Ezetimib bereits auf einer Statintherapie. Es gibt sehr seltene Berichte über Rhabdomyolyse unter Monotherapie mit Ezetimib und sehr selten Berichte über Fälle bei denen Ezetimib zusätzlich zu Arzneimitteln, die ein bekannter Risikofaktor für Rhabdomyolyse sind, gegeben wurde. Alle Patienten sollten zu Beginn der Behandlung mit Ezetimib Axapharm auf das Myopathierisiko hingewiesen werden. Sie sollten angewiesen werden, unerklärliche Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche zu berichten. Ezetimib Axapharm und ein gleichzeitig eingenommenes Statin sollten sofort abgesetzt werden, wenn eine Myopathie diagnostiziert wird oder ein solcher Verdacht besteht. Hinweis auf eine Myopathie ist das Vorhandensein der genannten Symptome und ein Kreatininphosphokinase (CPK)-Wert >10x ULN.

In einer randomisierten klinischen Studie, in der mehr als 9000 Patienten mit chronischer Nierenkrankheit Ezetimib 10 mg in Kombination mit Simvastatin 20 mg täglich (n = 4650) oder Placebo (n = 4620) erhielten (mediane Beobachtungsdauer: 4.9 Jahre), lag die Inzidenz von Myopathie/Rhabdomyolyse unter Ezetimib in Kombination mit Simvastatin bei 0.2% und unter Placebo bei 0.1%.

Fibrate

Die gleichzeitige Anwendung mit anderen Fibraten ausser Fenofibrat wurde nicht untersucht. Daher wird die Anwendung von Ezetimib Axapharm mit anderen Fibraten (ausser Fenofibrat) nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).

Fenofibrate

Wird bei einem Patienten, der Ezetimib Axapharm und Fenofibrat erhält, eine Cholelithiasis vermutet, sind entsprechende Untersuchungen der Gallenblase angezeigt und eine alternative lipidsenkende Therapie sollte in Betracht gezogen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und die Packungsbeilage von Fenofibrat).

Eine Kombination von Ezetimib mit einem Statin und Fenofibrat wird nicht empfohlen, so lange bis diese Anwendung nicht untersucht wurde.

Ciclosporin

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Ezetimib mit Ciclosporin ist Vorsicht geboten. Bei Patienten die gleichzeitig Ezetimib Axapharm und Ciclosporin erhalten, sollten die Ciclosporinkonzentrationen monitoriert werden (siehe «Interaktionen»).

Antikoagulantien

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Warfarin oder anderen Vitamin K-Antagonisten (wie z.B. Marcoumar, Sintrom) sollen der Quickwert bzw. die INR engmaschig bestimmt werden (siehe «Interaktionen»).

Dieses Arzneimittel enthält Laktose. Patienten mit der seltenen hereditären Galaktoseintoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Interaktionen

In präklinischen Studien wurde gezeigt, dass Ezetimib die Enzyme des Cytochrom-P450-Metabolismus nicht induziert. In pharmakokinetischen klinischen Studien beeinflusste Ezetimib weder die metabolische Aktivität von Cytochrom-P450-1A2, -2D6, -2C8/9 und -3A4 noch die Aktivität der N-Acetyltransferase.

Ezetimib hatte bei gleichzeitiger Anwendung keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Dapson, Dextromethorphan, Digoxin, oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel), Glipizid oder Midazolam i.v. Cimetidin hatte bei gleichzeitiger Anwendung mit Ezetimib keinen Einfluss auf dessen Bioverfügbarkeit.

Antazida

Die gleichzeitige Anwendung von Antazida verminderte die Resorptionsrate von Ezetimib, beeinflusste aber die Bioverfügbarkeit von Ezetimib nicht. Der verminderten Resorptionsrate wird keine klinische Bedeutung beigemessen.

Colestyramin

Die gleichzeitige Anwendung von Colestyramin verkleinerte die Fläche unter der Plasmakonzentration vs. Zeit Kurve (AUC) von Gesamt-Ezetimib (Ezetimib und glukuronisiertes Ezetimib) um ca. 55 %. Die Einnahme von Ezetimib Axapharm sollte mindestens 2 Stunden vor oder 4 Stunden nach Colestyramin erfolgen.

Ciclosporin

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ciclosporin und Ezetimib wurden bei nierentransplantierten Patienten sowohl erhöhte Ezetimib-Spiegel (im Durchschnitt 3.4-fach, bei einem Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz bis 12-fach) als auch erhöhte Ciclosporinspiegel bei gesunden Probanden (+15%, nach Mehrfachdosis mit 20 mg Ezetimib) beobachtet.

Fibrate

Die Sicherheit und Wirksamkeit der gleichzeitigen Anwendung von Ezetimib in Kombination mit Fenofibrat wurden in einer klinischen Studie untersucht (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib in Kombination mit anderen Fibraten wurde nicht untersucht. Die Kombination von Ezetimib mit anderen Fibraten (ausser Fenofibrat) wird nicht empfohlen.

Fenofibrat

In einer pharmakokinetischen Studie erhöhte die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib in Kombination mit Fenofibrat die Konzentration von Gesamt-Ezetimib um das ca. 1.5-Fache.

Gemfibrozil

In einer pharmakokinetischen Studie erhöhte die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib in Kombination mit Gemfibrozil die Konzentration von Gesamt-Ezetimib um das ca. 1.7-Fache.

Statine

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Ezetimib mit Atorvastatin, Simvastatin, Pravastatin, Lovastatin, Fluvastatin oder Rosuvastatin wurden keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen festgestellt.

Warfarin

Die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib (10 mg täglich) hatte in einer Studie mit 12 männlichen Probanden keine signifikante Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von Warfarin und die Prothrombinzeit. Hingegen gab es Postmarketing-Berichte bei Patienten, die Ezetimib zusätzlich zu einer Warfarintherapie erhielten, sollten die INR engmaschig bestimmt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung während einer Schwangerschaft vor. Tierstudien zur Monotherapie mit Ezetimib lassen keine direkt oder indirekt schädlichen Wirkungen hinsichtlich Schwangerschaft, embryonaler/fetaler Entwicklung, Geburt oder postnataler Entwicklung erkennen (siehe «Präklinische Daten»). Jedoch ist Vorsicht angebracht, wenn Ezetimib schwangeren Frauen verordnet wird.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetimib mit Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin oder Atorvastatin wurden keine teratogenen Wirkungen im Rahmen von Studien zur embryonalen/fetalen Entwicklung bei trächtigen Ratten beobachtet. Bei trächtigen Kaninchen wurde eine geringe Anzahl von Skelettmissbildungen beobachtet (siehe «Präklinische Daten»). Bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetimib und Fenofibrat wurde keine teratogene Wirkung bei Ratten und Kaninchen beobachtet.

Wenn Ezetimib mit einem Statin verordnet werden soll, beachten Sie bitte die entsprechenden Ausführungen in der Fachinformation des betreffenden Statins.

Stillzeit

Studien bei Ratten haben gezeigt, dass Ezetimib in die Muttermilch übergeht. Es ist nicht bekannt, ob Ezetimib in die menschliche Muttermilch übertritt. Daher wird die Anwendung von Ezetimib für stillende Frauen nicht empfohlen, es sei denn der potentielle Vorteil überwiegt das potentielle Risiko für das Kind.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen können die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge und Maschinen zu bedienen, beeinträchtigt sein.

Unerwünschte Wirkungen

In klinischen Studien von bis zu 112 Wochen Dauer, in denen 10 mg Ezetimib alleine (N=2396) oder in Kombination mit einem Statin (N=11'308) oder mit Fenofibrat (N=185) verabreicht wurde, konnte gezeigt werden: Ezetimib wurde im Allgemeinen gut vertragen; bei 1691 Patienten, die in den Monotherapiestudien behandelt wurden, war die Gesamtinzidenz von unerwünschten Effekten von Ezetimib vs. Placebo 13.9% bzw. 15.5% und die Therapieabbruchrate aufgrund von medikamentenbedingten unerwünschten Wirkungen war 2.3% für Ezetimib bzw. 2.1% für Placebo.

Folgende Nebenwirkungen wurden häufig (≥1/100; <1/10) oder gelegentlich (≥1/1000; <1/100) bei Patienten unter Monotherapie mit Ezetimib (n = 2396) und mit grösserer Inzidenz als Placebo (N=1159), oder unter Kombinationstherapie mit einem Statin (n = 11'308) und mit grösserer Inzidenz als Statin alleine (N=9361) berichtet:

Monotherapie mit Ezetimib

Untersuchungen

Gelegentlich: erhöhte ALT- und/oder AST-, Blut-CK-, GGT-Werte oder Leberfunktionstests.

Atmungsorgane (Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen)

Gelegentlich: Husten.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Bauchschmerzen, Diarrhö, Flatulenz.

Gelegentlich: Dyspepsie, gastroösophageale Refluxkrankheit, Nausea.

Störungen des Immunsystems

Allergien (1.7% Ezetimib vs. 0.8% unter Placebo) wurden in klinischen Studien beobachtet.

Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen)

Gelegentlich: Arthralgie, Muskelspasmen, Nackenschmerzen.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Appetitmangel.

Funktionsstörungen der Gefässe

Gelegentlich: Hitzewallung, Hypertonie.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: Müdigkeit.

Gelegentlich: Brustschmerzen, Schmerzen.

Zusätzlich bei Kombinationstherapie von Ezetimib mit einem Statin

Untersuchungen

Häufig: erhöhte ALT- und/oder AST-Werte.

Störungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Parästhesie.

Gastrointestinale Störungen

Gelegentlich: Mundtrockenheit, Gastritis.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Pruritus, Hautausschlag, Urticaria.

Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen)

Häufig: Myalgie.

Gelegentlich: Rückenschmerzen, Muskelschwäche, Schmerzen in den Extremitäten.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Gelegentlich: Asthenie, peripheres Ödem.

Kombinationstherapie von Ezetimib mit Fenofibrat

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Bauchschmerzen.

In einer multizentrischen, doppelblinden, placebo-kontrollierten, klinischen Studie bei Patienten mit gemischter Hyperlipidämie wurden 625 Patienten bis zu 12 Wochen und 576 Patienten bis zu einem Jahr behandelt. Die Häufigkeit (95% Konfidenzintervall) von klinisch wichtigen Erhöhungen (>3x ULN, aufeinanderfolgend) der Serum-Transaminasen war 4.5% (1.9, 8.8) für Fenofibrat Monotherapie und 2.7% (1.2, 5.4) für Ezetimib in Kombination mit Fenofibrat, angepasst an die Behandlungsdauer. Entsprechende Häufigkeiten für Cholezystektomie waren 0.6% (0.0, 3.1) für Fenofibrat Monotherapie und 1.7% (0.6, 4.0) für Ezetimib in Kombination mit Fenofibrat (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Laborwerte

In kontrollierten klinischen Monotherapie-Studien war die Inzidenz klinisch bedeutender Erhöhungen der Serum-Transaminasen (ALT und/oder AST ≥ dem 3-Fachen des oberen Normwertes in Folge) unter Ezetimib (0.5%) und Placebo (0.3%) ähnlich. In kontrollierten klinischen Kombinations-Studien betrug diese Inzidenz 1.3% bei Patienten, die Ezetimib gleichzeitig mit einem Statin erhielten, und 0.4% bei Patienten, die nur mit einem Statin behandelt wurden. Diese Erhöhungen waren im Allgemeinen asymptomatisch, standen nicht im Zusammenhang mit einer Cholestase und kehrten nach Absetzen der Therapie oder im Laufe der Behandlung auf den Ausgangswert zurück (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Klinisch bedeutende Erhöhungen der CPK (≥ dem 10-Fachen des oberen Normwertes) waren bei Patienten unter Monotherapie mit Ezetimib oder unter Kombinationstherapie mit Ezetimib und einem Statin ähnlich den Erhöhungen, die unter Placebo oder unter Monotherapie mit einem Statin beobachtet wurden.

Postmarketing-Erfahrungen

Die folgenden unerwünschten Wirkungen stammen aus Postmarketing-Berichten. Da diese unerwünschten Wirkungen aus Spontanmeldungen stammen, sind die Häufigkeiten unbekannt und können nicht geschätzt werden.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Thrombozytopenie.

Störungen des Immunsystems

Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, Angioödem, Hautausschlag, und Urtikaria.

Störungen des Nervensystems

Schwindel, vor allem in Kombination mit einem Statin, Parästhesie.

Gastrointestinale Störungen

Pankreatitis, Konstipation.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Hepatitis, Ikterus, Cholelithiasis, Cholezystitis.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Erythema multiforme.

Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen)

Myalgie, Myositis, Myopathie/Rhabdomyolyse (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Untersuchungen

Transaminasenerhöhung, erhöhte CPK-Werte.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Asthenie.

Psychiatrische Störungen

Depression.

Atmungsorgane (Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen)

Dyspnoe.

Überdosierung

In klinischen Studien wurde die Anwendung von 50 mg/Tag Ezetimib bei 15 Probanden bis zu 14 Tage lang, 40 mg/Tag bei 18 Patienten mit primärer Hypercholesterinämie bis zu 56 Tage und 40 mg/Tag bei 27 Patienten mit homozygoter Sitosterolämie über 26 Wochen im Allgemeinen gut vertragen. Bei Tieren wurden nach oral verabreichten Einzeldosen von 5000 mg/kg Ezetimib an Ratten und Mäusen sowie von 3000 mg/kg Ezetimib an Hunden keine toxischen Effekte beobachtet.

Es wurde über wenige Fälle von Überdosierung mit Ezetimib berichtet, die meisten wurden nicht in den Zusammenhang mit einer unerwünschten Wirkung gebracht. Die berichteten unerwünschten Wirkungen waren nicht schwerwiegend. Im Fall einer Überdosierung sollten symptomatische und unterstützende Massnahmen ergriffen werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetimib mit einem Statin ist die Arzneimittelinformation des entsprechenden Arzneimittels zu beachten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C10AX09

Wirkungsmechanismus

Ezetimib Axapharm gehört einer neuartigen Klasse von lipidsenkenden Stoffen an. Beim Menschen wurde gezeigt, dass Ezetimib Axapharm die intestinale Resorption von Cholesterin und verwandten Phytosterinen hemmt. Ezetimib Axapharm ist nach oraler Einnahme wirksam, wobei seine Wirkungsweise sich von der anderer Klassen von Cholesterin-senkenden Stoffen unterscheidet (z.B. Statine, Anionenaustauscher (Harze), Fibrinsäurederivate und Phytosterine). Ezetimib bindet an das Steroltransportprotein, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), dass für die Aufnahme von Cholesterin und Phytosterolen im Dünndarm verantwortlich ist.

In präklinischen Studien lagerte sich Ezetimib am Bürstensaum des Dünndarms an und hemmt die Cholesterinresorption, was zu einem verminderten Transport von Cholesterin aus dem Darm in die Leber führt. So wird weniger Cholesterin in der Leber gespeichert und die Cholesterinclearance aus dem Blut wird erhöht. Ezetimib erhöht weder die Ausscheidung über die Galle (wie Anionenaustauscher), noch hemmt es die Cholesterinsynthese in der Leber (wie Statine).

Pharmakodynamik

In einer zweiwöchigen klinischen Studie an 18 Patienten mit Hypercholesterinämie hemmte Ezetimib im Vergleich zu Placebo die intestinale Cholesterinresorption um ca. 54%. Durch Hemmung der Absorption von intestinalem Cholesterin reduziert Ezetimib die Passage von Cholesterin in die Leber. Statine reduzieren die Cholesterinsynthese in der Leber. Gemeinsam ergänzen sich diese Mechanismen zu einer komplementären Senkung des Cholesterins. In Kombination mit einem Statin senkte Ezetimib nicht nur die Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apo-Lipoprotein B, nicht-HDL-Cholesterin und Triglyzeriden, sondern erhöhte auch den Wert von HDL-Cholesterin über die jeweilige Monotherapie hinaus. In Kombination mit Fenofibrat verbessert Ezetimib die Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apo-Lipoprotein B, Triglyzeride, HDL-Cholesterin und nicht-HDL-Cholesterin bei Patienten mit gemischter Hyperlipidämie.

Klinische Studien zeigen, dass erhöhte Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin und Apo-Lipoprotein B, dem Hauptproteinbestandteil von LDL-Cholesterin, die Entwicklung der Atherosklerose beim Menschen fördern. Zusätzlich sind niedrige Werte von HDL-Cholesterin an der Entwicklung einer Atherosklerose beteiligt. Epidemiologische Studien ergaben einen direkten Zusammenhang zwischen der kardiovaskulären Morbiditäts- und Mortalitätsrate und den Gesamtcholesterin- und LDL-Cholesterinwerten und einen inversen Zusammenhang mit dem HDL-Cholesterinwert. Wie LDL-Cholesterin können auch Lipoproteine, die reich an Cholesterin und Triglyzeriden sind, darunter auch VLDL (very low density lipoproteins) und IDL (intermediate density lipoproteins), und Remnants eine Atherosklerose fördern. Daten von klinischen Langzeitstudien, welche die Wirksamkeit von Ezetimib auf die Mortalität oder Morbidität untersuchen, liegen bisher nicht vor.

Zur Untersuchung der Selektivität von Ezetimib zur Hemmung der Cholesterinabsorption wurde eine Reihe präklinischer Studien durchgeführt. Ezetimib hemmt die Absorption von [14C-]-Cholesterin ohne Wirkung auf die Absorption von Triglyceriden, Fettsäuren, Gallensäuren, Progesteron, Ethinylestradiol oder die fettlöslichen Vitamine A und D.

Klinische Wirksamkeit

Primäre Hypercholesterinämie

Monotherapie

In zwei multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten, zwölfwöchigen Studien wurde Ezetimib an 1719 Patienten mit primärer Hypercholesterinämie untersucht. Im Vergleich zu Placebo senkte Ezetimib 10 mg dabei signifikant die Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apo-Lipoprotein B, nicht-HDL-Cholesterin und Triglyzeriden und erhöhte den Wert von HDL-Cholesterin (siehe Tabelle 1). Die Senkung von LDL-Cholesterin war unabhängig von Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit und Ausgangswert für LDL-Cholesterin. Ausserdem hatte Ezetimib weder Einfluss auf die Plasmakonzentrationen der fettlöslichen Vitamine A, D und E, noch auf die Prothrombinzeit, und hemmte die Synthese von Kortikosteroiden in der Nebennierenrinde nicht.

Tabelle 1

Mittlere Änderung bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie durch Ezetimib

 

Behandlungs-gruppe

N

Gesamt-Cholesterin

LDL Cholesterin

Apo B

nicht-HDL Cholesterin

Triglyceridea

HDL Cholesterin

Studie 1

Placebo

205

+1

+1

-1

+1

-1

-1

Ezetimib

622

-12

-18

-15

-16

-7

+1

Studie 2

Placebo

226

+1

+1

-1

+2

+2

-2

Ezetimib

666

-12

-18

-16

-16

-9

+1

Gepoolte Daten (Stud. 1 & 2)

Placebo

431

0

+1

-2

+1

0

-2

Ezetimib

1288

-13

-18

-16

-16

-8

+1

a Medianwert prozentuale Veränderung vom Ausgangswert.

Kombinationstherapie mit einem Statin

Gleichzeitiger Start der Therapie mit Ezetimib und einem Statin

In 4 multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten zwölfwöchigen Studien wurden 1187 Patienten mit Hypercholesterinämie untersucht. Ezetimib 10 mg wurde entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Atorvastatin, Simvastatin, Pravastatin oder Lovastatin in verschiedenen Dosierungen angewendet. Die Senkung des LDL-Cholesterins durch Kombination von Ezetimib mit der jeweilig niedrigsten Dosis (10 mg) aller Statine war ähnlich oder grösser als die Senkung des LDL-Cholesterins durch die jeweilig höchste getestete Dosis des Statins in Monotherapie (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2

Mittlere prozentuale Veränderung vom Ausgangswert der Plasmakonzentration des berechneten LDL-Cholesterins unter Zugabe von Ezetimib zu Statinen

 

Atorvastatin Studie

Simvastatin Studie

Pravastatin Studie

Lovastatin Studie

Placebo

+4

-1

-1

0

Ezetimib

-20

-19

-20

-19

10 mg Statin

-37

-27

-21

-20

Ezetimib + 10 mg Statin

-53

-46

-34

-34

20 mg Statin

-42

-36

-23

-26

Ezetimib + 20 mg Statin

-54

-46

-40

-41

40 mg Statin

-45

-38

-31

-30

Ezetimib + 40 mg Statin

-56

-56

-42

-46

80 mg Statin

-54

-45

-

-

Ezetimib + 80 mg Statin

-61

-58

-

-

Gepoolte Daten: Alle Statin Dosierungen

-44

-36

-25

-25

Gepoolte Daten: Alle Ezetimib + Statin Dosierungen

-56

-51

-39

-40

In einer gepoolten Analyse aller Dosierungen der Ezetimib-Statin-Kombination hatte Ezetimib eine positive Wirkung auf die Werte von Gesamtcholesterin, Apo-Lipoprotein B, nicht-HDL-Cholesterin, Triglyzeride und HDL-Cholesterin (siehe Tabelle 3).

Tabelle 3

Gepoolte Analyse der mittleren prozentualen Veränderung vom Ausgangswert für Gesamtcholesterin, Apo-Lipoprotein B, nicht-HDL-Cholesterin, Triglyzeride und HDL-Cholesterin

 

Gesamt-Cholesterin

Apo B

nicht-HDL-Cholesterin

Triglyceridea

HDL-Cholesterin

Ezetimib + Atorvastatin

-41

-45

-52

-33

+7

Atorvastatin allein

-32

-36

-41

-24

+4

Ezetimib + Simvastatin

-37

-41

-47

-29

+9

Simvastatin allein

-26

-30

-34

-20

+7

Ezetimib + Pravastatin

-27

-30

-36

-21

+8

Pravastatin allein

-17

-20

-23

-14

+7

Ezetimib + Lovastatin

-29

-33

-38

-25

+9

Lovastatin allein

-18

-21

-23

-12

+4

a Medianwert prozentuale Veränderung.

Ezetimib als Zusatztherapie zu einer bereits bestehenden Statin-Therapie

In einer multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten achtwöchigen Studie wurden 769 Patienten mit Hypercholesterinämie untersucht. Diese Patienten wurden bereits mit einem Statin behandelt, ohne das Ziel des National Cholesterol Education Program (NCEP) hinsichtlich des LDL-Cholesterinwerts zu erreichen (100-160 mg/dl je nach Ausgangssituation). Sie wurden randomisiert und erhielten entweder 10 mg Ezetimib oder Placebo zusätzlich zu ihrer laufenden Statin-Therapie.

Von den Patienten, deren Ausgangswert für LDL-Cholesterin bei Studienbeginn den Zielwert unter Statin-Therapie nicht erreicht hatte (etwa 82%), erreichte bei Studienende ein Anteil von 72% den LDL-Cholesterin-Zielwert unter Ezetimib und ein Anteil von 19% unter Placebo.

Ezetimib senkte als Zugabe zu einer laufenden Statin-Therapie im Vergleich zu Placebo signifikant die Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apo-Lipoprotein B, nicht-HDL-Cholesterin und Triglyzeriden und erhöhte die HDL-Cholesterinwerte (siehe Tabelle 4). Die Senkung der LDL-Cholesterinwerte war bei allen Statinen vergleichbar.

Tabelle 4

Mittlere Änderung durch Ezetimib als Zugabe zu einer laufenden Statin Therapiea bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie (mittlere prozentuale Veränderung vom Ausgangswert)

Behandlung

(Tagesdosis)

N

Gesamt-cholesterin

LDL-Cholesterin

Apo B

Nicht-HDL-Cholesterin

Triglycerideb

HDL-Cholesterin

Laufende Statintherapie + Placebo

390

-2

-4 (-6 mg/dlc)

-3

-3

-3

+1

Laufende Statintherapie + Ezetimib

379

-17

-25 (-36 mg/dlc)

-19

-23

-14

+3

a Prozentsatz Patienten pro Statin: 40% Atorvastatin, 31% Simvastatin, 29% andere (Pravastatin, Fluvastatin, Cerivastatin, Lovastatin).

b Medianwert prozentuale Veränderung vom Ausgangswert.

c Veränderung des LDL-Cholesterins vom Ausgangswert (138 mg/dl bzw. 139 mg/dl für Statin + Ezetimib bzw. Statin + Placebo).

Ezetimib als Zugabe zu einer Statintherapie senkte im Vergleich zum Ausgangswert den Medianwert von C-reaktiven Proteinen um 10%, Placebo um 0%.

In einer multizentrischen, doppelblinden, 14-wöchigen Studie wurden 621 Patienten mit Hypercholesterinämie untersucht, die unter einer Therapie von 10 mg Atorvastatin pro Tag einen LDL-Cholesterinwert grösser 130 mg/dl hatten. Sie wurden randomisiert und erhielten entweder 10 mg Ezetimib in Kombination mit 10 mg Atorvastatin oder 20 mg Atorvastatin. Die Dosierung von Atorvastatin konnte in dem Atorvastatin-Arm bis zu 80 mg, in dem Ezetimib-Kombinations-Arm bis zu 40 mg hoch titriert werden, wenn Patienten den LDL-Cholesterin-Zielwert (<100 mg/dl) nicht erreichten. Der mittlere Ausgangswert für LDL-Cholesterin betrug 187 mg/dl; ca. 60% der Patienten litten an heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie. Zum Studienende war der Unterschied zwischen den Studienarmen hinsichtlich des Erreichens des LDL-Cholesterin-Zielwerts signifikant; 22% der Patienten im Ezetimib-Kombinations-Arm erreichten den LDL-Cholesterin-Zielwert im Vergleich zu 7% der Patienten unter Monotherapie mit Atorvastatin. Nach 4 Wochen war der Unterschied zwischen den Studienarmen hinsichtlich der Senkung des LDL-Cholesterinwerts signifikant; bei den Patienten unter Kombinationstherapie (Ezetimib + 10 mg Atorvastatin) wurde er um 24% gesenkt, bei den Patienten unter Monotherapie (20 mg Atorvastatin) dagegen um 9%. In der Subgruppe der Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie wurden ähnliche Ergebnisse bei der Erreichung des LDL-Cholesterin-Zielwertes und der Senkung des LDL-Cholesterinwerts erzielt.

In einer Studie mit ähnlichem Design wurden 100 Patienten mit Hypercholesterinämie untersucht, die unter Monotherapie mit 20 mg Simvastatin den LDL-Cholesterinwert nicht erreichten. Die Zusatztherapie mit 10 mg Ezetimib ergab ähnliche Vorteile gegenüber der Titration der Simvastatindosis allein, wie sie oben für die Atorvastatin-Studie beschrieben sind. So wurden beispielsweise signifikante Unterschiede beim Erreichen des LDL-Cholesterin-Zielwertes (27% für Ezetimib + Simvastatin vs. 3% für Monotherapie mit Simvastatin) und der Senkung des LDL-Cholesterinwerts (24% für Ezetimib + Simvastatin vs. 11% für Monotherapie mit Simvastatin) erzielt.

Ezetimib in Kombination mit Fenofibrat

In einer multizentrischen, doppelblinden, placebo-kontrollierten, klinischen Studie wurden 625 Patienten mit gemischter Hyperlipidämie bis zu 12 Wochen und 576 Patienten bis zu einem Jahr behandelt. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder Placebo, Ezetimib allein, 160 mg Fenofibrat allein, oder Ezetimib in Kombination mit 160 mg Fenofibrat.

Ezetimib in Kombination mit Fenofibrat reduzierte die Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apo-Lipoprotein B und nicht-HDL-Cholesterin signifikant im Vergleich zu Fenofibrat allein. Die prozentuale Senkung der Triglyzeridwerte und die Erhöhung der HDL-Cholesterin-Werte unter Therapie mit Ezetimib in Kombination mit Fenofibrat waren vergleichbar mit denjenigen Werten unter Therapie mit Fenofibrat allein (siehe Tabelle 5).

Tabelle 5

Mittlere Änderungen durch Ezetimib in Kombination mit Fenofibrat bei Patienten mit gemischter Hyperlipidämie (mittlerea prozentuale Veränderung vom Ausgangswertb nach 12 Wochen)

Behandlung

(Tagesdosis)

N

Gesamt-Cholesterin

LDL-Cholesterin

Apo B

Triglyceridea

HDL-Cholesterin

Nicht-HDL-Cholesterin

Placebo

63

0

0

-1

-9

+3

0

Ezetimib

185

-12

-13

-11

-11

+4

-15

Fenofibrat 160 mg

188

-11

-6

-15

-43

+19

-16

Ezetimib + Fenofibrat 160 mg

183

-22

-20

-26

-44

+19

-30

a Medianwert – prozentuale Veränderung vom Ausgangswert für Triglyceride.

b Ausgangswert – ohne lipidsenkende Therapie.

Die Verbesserungen bezüglich der Lipidwerte nach einem Jahr Behandlung waren mit den 12-Wochen-Daten konsistent.

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie

Um die Wirksamkeit von Ezetimib bei der Behandlung der homozygoten familiären Hypercholesterinämie zu untersuchen, wurde eine doppelblinde, randomisierte, zwölfwöchige Studie durchgeführt. Es wurden 50 Patienten mit klinischer und/oder genotypischer Diagnose der homozygoten familiären Hypercholesterinämie eingeschlossen, die mit oder ohne begleitende LDL-Apherese bereits Atorvastatin oder Simvastatin in einer Dosis von 40 mg erhielten. Die Patienten wurden in 3 Behandlungsgruppen randomisiert: Atorvastatin oder Simvastatin (80 mg), 10 mg Ezetimib mit Atorvastatin oder Simvastatin (40 mg), 10 mg Ezetimib mit Atorvastatin oder Simvastatin (80 mg). Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 dargestellt. Ezetimib in Kombination mit Atorvastatin (40 oder 80 mg) oder Simvastatin (40 oder 80 mg) senkte die Werte von LDL-Cholesterin signifikant im Vergleich zur Dosiserhöhung unter Monotherapie mit Simvastatin oder Atorvastatin von 40 mg auf 80 mg.

Tabelle 6

Mittlere Änderung durch Ezetimib bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie

(Mittlere prozentuale Veränderung zum Ausgangswert)

Behandlung (Tagesdosis)

N

LDL-Cholesterin

Atorvastatin (80 mg) oder Simvastatin (80 mg)

17

-7

Ezetimib + Atorvastatin (40, 80 mg) oder Simvastatin (40, 80 mg)

33

-21

Subgruppenanalyse:

Ezetimib + Atorvastatin (80 mg) oder Simvastatin (80 mg)

17

-27

Homozygote Sitosterinämie (Phytosterinämie)

Um die Wirksamkeit von Ezetimib bei der Behandlung der homozygoten Sitosterinämie zu untersuchen, wurde eine multizentrische, doppelblinde, randomisierte, achtwöchige Studie durchgeführt. Es wurden 37 Patienten mit homozygoter Sitosterinämie randomisiert und erhielten 10 mg Ezetimib (n = 30) oder Placebo (n = 7). Ezetimib senkte im Vergleich zum Ausgangswert signifikant die Werte der beiden wichtigsten Phytosterine, Sitosterin um 21% und Campesterin um 24%. Bei den Patienten unter Placebo dagegen stiegen die Werte im Vergleich zum Ausgangswert an, Sitosterin um 4% und Campesterin um 3%. Die Senkung der Werte der Phytosterine hielt bei den Patienten unter Ezetimib über den ganzen Studienverlauf an.

Die Senkungen der Sitosterin- und Campesterinwerte der Patienten unter Ezetimib in Kombination mit Anionenaustauschern (n = 8) glichen denen der Patienten ohne die Zusatztherapie mit Anionenaustauschern (n = 21).

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Gabe wird Ezetimib rasch resorbiert und weitgehend zu einem pharmakologisch aktiven Phenol-Glukuronid (Ezetimib-Glukuronid) konjugiert. Die mittlere Plasmaspitzenkonzentration (Cmax) wird nach 1-2 Stunden für Ezetimib-Glukuronid und nach 4-12 Stunden für Ezetimib erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Ezetimib kann nicht bestimmt werden, da die Substanz in wässrigen Lösungen, welche zur Injektion geeignet sind, praktisch unlöslich ist.

Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme (Mahlzeiten mit hohem Fettgehalt oder fettfreie Mahlzeiten) hatte keinen Einfluss auf die orale Bioverfügbarkeit von Ezetimib, wenn es in der Form von Ezetimib 10 mg Tabletten angewendet wurde. Ezetimib kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden.

Distribution

Ezetimib ist beim Menschen zu 99.7%, Ezetimib-Glukuronid zu 88-92% an Plasmaproteine gebunden.

Metabolismus

Ezetimib wird vor allem im Dünndarm und der Leber über Glukuronid-Konjugation (eine Phase-II-Reaktion) metabolisiert und anschliessend über die Galle ausgeschieden. In allen untersuchten Spezies wurde ein minimaler oxidativer Metabolismus (eine Phase-I-Reaktion) beobachtet. Ezetimib und Ezetimib-Glukuronid sind die hauptsächlich im Plasma nachgewiesenen Substanzen, wobei Ezetimib ca. 10-20% und Ezetimib-Glukuronid ca. 80-90% der Gesamtkonzentration im Plasma betragen. Ezetimib und Ezetimib-Glukuronid werden langsam aus dem Plasma als deutlicher Hinweis auf einen enterohepatischen Kreislauf eliminiert. Die Halbwertszeit von Ezetimib und Ezetimib-Glukuronid beträgt ca. 22 Stunden.

Elimination

Nach oraler Gabe einer radioaktiv markierten Dosis von 20 mg [14C-]Ezetimib an Probanden waren ca. 93% der gesamten Radioaktivität im Plasma auf Gesamt-Ezetimib zurückzuführen. Über einen Beobachtungszeitraum von 10 Tagen wurden ca. 78% der verabreichten radioaktiven Dosis in den Fäzes und 11% im Urin nachgewiesen. Nach 48 Stunden war keine Radioaktivität mehr im Plasma nachweisbar.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Pädiatrische Patienten

Resorption und Metabolismus von Ezetimib sind bei Kindern und Jugendlichen (10-18 Jahre) ähnlich wie bei Erwachsenen. Die Pharmakokinetik des Gesamt-Ezetimib bei Jugendlichen und Erwachsenen unterscheidet sich nicht. Pharmakokinetische Daten für Kinder unter 10 Jahren liegen noch nicht vor. Klinische Erfahrungen zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen (9-17 Jahre) sind auf Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie oder Sitosterinämie begrenzt.

Geriatrische Patienten

Die Plasmakonzentrationen von Gesamt-Ezetimib sind bei älteren Patienten (ab 65 Jahren) etwa doppelt so hoch wie bei jüngeren Patienten (18-45 Jahre). Die Senkung des LDL-Cholesterinwertes und das Sicherheitsprofil sind jedoch bei älteren und jüngeren mit Ezetimib behandelten Probanden vergleichbar. Deshalb ist keine Dosisanpassung für ältere Patienten erforderlich, allerdings wurden keine spezifischen Studien bei geriatrischen Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz durchgeführt.

Niereninsuffizienz

Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib bei Patienten (n = 8) mit schwerer Niereninsuffizienz (mittlere Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) war die durchschnittliche AUC für Gesamt-Ezetimib im Vergleich zu der bei gesunden Probanden (n = 9) um das ca. 1.5-Fache vergrössert.

Ein Patient in dieser Studie (nach Nierentransplantation, unter multipler Arzneimitteltherapie u.a. Ciclosporin) hatte eine 12-fach höhere Exposition mit Gesamt-Ezetimib.

Leberinsuffizienz

Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5 oder 6) war die AUC für Gesamt-Ezetimib ca. 1.7-mal grösser als jene für gesunde Probanden. In einer 14-tägigen Studie mit Mehrfachdosierungen (10 mg pro Tag) bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7-9) war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimib am 1. und am 14. Tag ca. 4-mal grösser als die von gesunden Probanden. Für Patienten mit leichter Leberinsuffizienz ist normalerweise keine Dosisanpassung erforderlich. Da die Folgen einer erhöhten Exposition mit Gesamt-Ezetimib bei Patienten mit mässiger oder mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score >9) nicht bekannt sind, wird Ezetimib für diese Patienten nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Geschlecht

Die Plasmakonzentration von Gesamt-Ezetimib ist bei Frauen etwas höher (<20%) als bei Männern. Unter Therapie mit Ezetimib sind sowohl die Senkung des LDL-Cholesterinwerts als auch das Sicherheitsprofil bei Männern und Frauen vergleichbar. Daher ist keine geschlechtsabhängige Dosisanpassung erforderlich.

Rasse

Die Metaanalyse der pharmakokinetischen Studien ergab keine pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Schwarzen und Kaukasiern.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetimib Axapharm mit einem Statin ist die Arzneimittelinformation des entsprechenden Arzneimittels zu beachten.

Präklinische Daten

Ezetimib wurde von Mäusen, Ratten und Hunden gut vertragen. In Langzeitstudien mit Dosierungen bis zu 1500 mg/kg bei männlichen und 500 mg/kg bei weiblichen Ratten, bis zu 500 mg/kg bei Mäusen und bis zu 300 mg/kg bei Hunden wurde keine gezielte Organtoxizität gefunden. Bei Hunden, die Ezetimib (≥0.03 mg/kg/Tag) erhielten, war die Cholesterin-Konzentration der Gallenflüssigkeit in der Gallenblase um das ca. 2- bis 3-Fache erhöht. Jedoch verursachte die Gabe von 300 mg/kg/Tag über ein Jahr bei Hunden weder Gallensteine noch andere hepatobiliäre Effekte. Bei Mäusen, die Ezetimib (0.3- 5 mg/kg/Tag) und normales oder cholesterinreiches Futter erhielten, war die Cholesterinkonzentration in der Gallenblase entweder unverändert oder auf normale Werte vermindert. Die Bedeutung dieser präklinischen Daten für den Menschen ist nicht bekannt.

Ezetimib hatte weder einen Einfluss auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Ratten, noch erwies es sich bei Ratten oder Kaninchen als teratogen, auch beeinflusste es nicht die prä- oder postnatale Entwicklung. Ezetimib zeigte kein genotoxisches Potential in einer Reihe von In-vivo- und In-vitro-Untersuchungen. In zweijährigen Studien an Mäusen und Ratten erwies sich Ezetimib nicht als kanzerogen.

Die Unbedenklichkeit der Kombination von Ezetimib mit Statinen und von Ezetimib und Fenofibrat wurde an Ratten und Hunden untersucht. Unter der Kombination von Ezetimib mit Atorvastatin, Simvastatin, Pravastatin, Lovastatin oder Fenofibrat über 3 Monate entsprachen die toxikologischen Daten denen unter Monotherapie mit Statinen oder Fenofibrat. In einer Reihe von In-vivo- und In-vitro-Assays zeigte Ezetimib in Kombination mit Atorvastatin, Simvastatin, Pravastatin, Lovastatin oder Fenofibrat kein genotoxisches Potential.

Die gleichzeitige Gabe von Ezetimib und Statinen war bei Ratten nicht teratogen. Bei trächtigen Kaninchen wurde eine geringe Anzahl von Skelettmissbildungen (Blockwirbelbildung an Brust- und Schwanzwirbeln, verminderte Anzahl an Schwanzwirbeln) beobachtet. Diese erhielten Ezetimib (1000 mg/kg; ≥146-fache humantherapeutische Exposition bei 10 mg/Tag basierend auf der AUC0-24h für Gesamt-Ezetimib) mit Lovastatin (2.5 mg/kg und 25 mg/kg), Simvastatin (5 mg/kg und 10 mg/kg), Pravastatin (25 mg/kg und 50 mg/kg) oder Atorvastatin (5 mg/kg, 25 mg/kg und 50 mg/kg). Die Exposition mit der pharmakologisch aktiven Form der Statine bei Dosierungen von 10 mg/Tag (Simvastatin oder Atorvastatin) oder 20 mg/Tag (Lovastatin und Pravastatin) lag, gemessen an der AUC0-24h – beim 1.4- (Atorvastatin) bis zum 547-Fachen (Lovastatin) der humantherapeutischen Exposition.

Die gleichzeitige Gabe von Ezetimib (1000 mg/kg) und Fenofibrat (150 mg/kg in Ratten oder 100 mg/kg in Kaninchen) war nicht teratogen. Die Gesamtexposition von Ezetimib entsprach der 5-fachen (Ratten) bzw. 91-fachen (Kaninchen) Exposition beim Menschen entsprechend der Tagesdosis von 10 mg gemessen an der AUC0-24 h. Die Exposition von Fenofibrat entsprach der 38-fachen (Ratten) bzw. 32-fachen (Kaninchen) Exposition beim Menschen gemessen an der AUC0-24 h.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Ezetimib Axapharm darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP.» bezeichneten Verfalldatum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30°C, in der Originalverpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

67060 (Swissmedic).

Packungen

Ezetimib Axapharm Tabletten sind in Blisterpackungen zu 28 und 98 Tabletten erhältlich. (B)

Zulassungsinhaberin

Axapharm AG, 6340 Baar.

Stand der Information

Dezember 2012.


Zuletzt aktualisiert am 28.02.2020