Patienteninformationen

Fachinformationan

Ezetimib Simvastatin Axapharm
Axapharm AG
Zusammensetzung

Wirkstoffe

Ezetimib und Simvastatin.

Hilfsstoffe

Antiox.: Butylhydroxyanisolum (E320), Propylis gallas (E310); Lactosum monohydricum; excipiens pro compresso.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tabletten zu 10 mg Ezetimib und jeweils 10 mg (Ezetimib Simvastatin Axapharm 10/10 mg), 20 mg (Ezetimib Simvastatin Axapharm 10/20 mg), 40 mg (Ezetimib Simvastatin Axapharm 10/40 mg) oder 80 mg (Ezetimib Simvastatin Axapharm 10/80 mg) Simvastatin.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Primäre Hypercholesterinämie

Ezetimib Simvastatin Axapharm senkt begleitend zu einer Diät erhöhte Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apo-Lipoprotein B, Triglyzeriden sowie non-HDL-Cholesterin und erhöht HDL-Cholesterin bei Patienten mit primärer (heterozygoter familiärer und nicht familiärer) Hypercholesterinämie oder gemischter Hyperlipidämie.

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie

Ezetimib Simvastatin Axapharm senkt erhöhte Werte von Gesamtcholesterin und LDL-Cholesterin bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie. Die Patienten können weitere begleitende Therapien (wie z.B. LDL-Apherese) erhalten.

Dosierung/Anwendung

Der Patient sollte eine geeignete lipidsenkende Diät einhalten, bevor mit der Behandlung mit Ezetimib Simvastatin Axapharm begonnen wird, die auch während der Therapie mit Ezetimib Simvastatin Axapharm fortgesetzt werden sollte.

Dosierung bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie

Die Dosierung sollte aufgrund der Basis-LDL-Cholesterinwerte, der empfohlenen Therapieziele und dem Ansprechen des Patienten auf die Therapie individuell bestimmt werden.

Ezetimib Simvastatin Axapharm sollte als Einzeldosis abends unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden.

Der Dosierungsbereich liegt zwischen 10/10 mg täglich bis 10/80 mg täglich. Die empfohlene Dosis bei Therapiebeginn beträgt 10/10 mg täglich. Nach Therapiebeginn oder erfolgter Titration von Ezetimib Simvastatin Axapharm sollen die Lipidwerte nach 2 bis 4 Wochen kontrolliert und die Dosis kann ggf. bei Neueinstellungen auf höchstens 10/40 mg pro Tag angepasst werden. Die 10/80 mg Dosierung bleibt wegen des erhöhten Risikos von Myopathien einschliesslich Rhabdomyolyse den Patienten vorbehalten, welche chronisch die Dosierung von Ezetimib Simvastatin Axapharm 10/80 mg ohne Zeichen von Muskeltoxizität einnehmen.

Wegen dieses Risikos sollten Patienten, bei denen eine ausreichende Senkung des LDL-Cholesterins mit 10/40 mg nicht erreicht wird, nicht auf Ezetimib Simvastatin Axapharm 10/80 mg, sondern auf eine alternative LDL-Cholesterin-senkende Therapie umgestellt werden, welche eine stärkere Senkung des LDL-Cholesterinwertes bewirkt. Das Myopathie-Risiko ist prinzipiell ein bekannter dosisabhängiger Klasseneffekt aller Statine (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse»).

Dosierung bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie

Die empfohlene Dosis für Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie beträgt Ezetimib Simvastatin Axapharm 10/40 mg pro Tag. Ezetimib Simvastatin Axapharm sollte als Ergänzung zu anderen lipidsenkenden Behandlungen (z.B. LDL-Apherese) bei diesen Patienten angewendet werden oder wenn diese Behandlungen nicht verfügbar sind.

Bei Patienten, die gleichzeitig Lomitapid und Ezetimib Simvastatin Axapharm einnehmen, sollte die Dosis von Ezetimib Simvastatin Axapharm 10/40 mg pro Tag nicht überschritten werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse» und «Interaktionen»).

Anwendung bei älteren Patienten

Da fortgeschrittenes Alter (≥65 Jahre) ein prädisponierender Faktor für Myopathie darstellt, sollte Ezetimib Simvastatin Axapharm bei älteren Patienten mit Vorsicht angewendet werden. In einer klinischen Studie, bei welcher Patienten mit 80 mg Simvastatin pro Tag behandelt wurden, wiesen Patienten im Alter von ≥65 Jahren ein erhöhtes Risiko betreffend Myopathie auf im Vergleich zu Patienten <65 Jahren.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Die Anwendung von Ezetimib Simvastatin Axapharm bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wird nicht empfohlen.

Anwendung bei Leberinsuffizienz

Für Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5 oder 6) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit mässiger (Child-Pugh-Score 7-9) oder schwerer (Child-Pugh-Score >9) Leberinsuffizienz ist die Behandlung mit Ezetimib Simvastatin Axapharm nicht angezeigt (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Anwendung bei Nierenfunktionsstörungen

Für Patienten mit mässigen Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich. Falls eine Behandlung von Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) als notwendig erachtet wird, sollten Dosierungen über 10/10 mg pro Tag mit Vorsicht verordnet werden (siehe «Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Gemeinsame Gabe mit anderen Arzneimitteln

Die Einnahme von Ezetimib Simvastatin Axapharm sollte mindestens 2 Stunden vor oder mindestens 4 Stunden nach der Einnahme eines Anionenaustauschers erfolgen (siehe «Interaktionen, Colestyramin»).

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Ezetimib Simvastatin Axapharm mit Verapamil oder Diltiazem darf eine Dosis von Ezetimib Simvastatin Axapharm 10/10 mg pro Tag nicht überschritten werden.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Ezetimib Simvastatin Axapharm mit Amiodaron, Amlodipin oder Ranolazin, sollte die Dosis von Ezetimib Simvastatin Axapharm 10/20 mg pro Tag nicht überschritten werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse» und «Interaktionen»).

Die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Ezetimib in Kombination mit Fibraten wurde nicht untersucht (ausser mit Fenofibrat). Die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib Simvastatin Axapharm und Fibraten wird daher nicht empfohlen (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse» und «Interaktionen»).

Die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Ezetimib Simvastatin Axapharm in Kombination mit Arzneimitteln, die Elbasvir oder Grazoprevir enthalten wurde nicht untersucht; allerdings kann die gleichzeitige Anwendung zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatin führen. Die gleichzeitige Anwendung wird daher nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse» und «Interaktionen»).

Kontraindikationen

– Überempfindlichkeit gegenüber einem der Wirkstoffe oder einem der Hilfsstoffe.

– Aktive Lebererkrankung oder ungeklärte und persistierende Erhöhung der Serum-Transaminasen.

– Schwangerschaft und Stillzeit (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

– Gleichzeitige Anwendung von potenten CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, HIV-Protease-Inhibitoren, Boceprevir, Telaprevir, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon und Arzneimitteln, die Cobicistat enthalten) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse» und «Interaktionen»).

– Gleichzeitige Anwendung von Gemfibrozil, Ciclosporin oder Danazol (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse» und «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Myopathie/Rhabdomyolyse

Wie andere HMG-CoA-Reduktase-Hemmer verursacht Simvastatin gelegentlich eine Myopathie, welche sich in Form von Muskelschmerz, -schwäche oder -empfindlichkeit zusammen mit erhöhter Kreatinkinase (CK, auf das Zehnfache der oberen Normgrenze) äussert.

Myopathie kann manchmal als Rhabdomyolyse mit oder ohne akutem Nierenversagen aufgrund von Myoglobinurie auftreten, selten mit tödlichem Ausgang. Das Risiko einer Myopathie ist bei hoher HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoraktivität im Plasma erhöht (d.h. bei erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatin und Simvastatinsäure), was möglicherweise zum Teil durch interagierende Arzneimittel, welche mit dem Simvastatin-Metabolismus und/oder mit Transporter-Signalwegen interferieren, herbeigeführt werden kann (siehe «Interaktionen»).

In einer randomisierten klinischen Studie, in der mehr als 9000 Patienten mit chronischer Nierenkrankheit Ezetimib/Simvastatin 10/20 mg täglich (n=4650) oder Placebo (n=4620) erhielten (mediane Beobachtungsdauer: 4.9 Jahre), lag die Inzidenz von Myopathie/Rhabdomyolyse unter Ezetimib/Simvastatin bei 0.2% und unter Placebo bei 0.1%.

Die Ärzte sollten Arzneimittel, die Statine enthalten, mit Vorsicht bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse verschreiben. Ein Kreatinkinase-Wert sollte vor Beginn einer Behandlung mit Arzneimitteln, die Statine enthalten, in den folgenden Situationen bestimmt werden:

– Einschränkung der Nierenfunktion

– Nicht-kontrollierte Hypothyreose

– Persönliche oder familiäre Vorgeschichte von erblichen Muskelerkrankungen

– Vorgeschichte von Muskeltoxizität mit einem Statin oder Fibrat

– Alkoholabhängigkeit

– Ältere Personen (≥65 Jahre): die Notwendigkeit einer solchen Messung sollte bei Vorhandensein von anderen prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse in Betracht gezogen werden.

– Weibliches Geschlecht.

In solchen Situationen sollte das Risiko einer Behandlung in Relation zum möglichen Nutzen betrachtet werden und eine klinische Überwachung wird empfohlen.

Wenn die CK-Ausgangswerte signifikant erhöht sind (>5-mal die obere Normgrenze, ULN), darf die Behandlung nicht eingeleitet werden.

Alle Patienten, welche eine Behandlung mit Ezetimib Simvastatin Axapharm beginnen oder bei denen die Dosis von Ezetimib Simvastatin Axapharm erhöht werden soll, sollten über das Myopathierisiko aufgeklärt und angehalten werden, allfällige auftretende Zeichen wie unklarer Muskelschmerz, Empfindlichkeit der Muskulatur oder Muskelschwäche unverzüglich zu melden.

Die Therapie mit Ezetimib Simvastatin Axapharm sollte unverzüglich abgebrochen werden, wenn eine Myopathie diagnostiziert oder vermutet wird. Diese Symptome und ein CK-Wert >10xULN ist ein Hinweis auf eine Myopathie. Bei sofortigem Absetzen der Therapie sind Muskelsymptome und CK-Werte in den meisten Fällen rückläufig (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Periodische CK-Bestimmungen sind bei Patienten, welche eine Behandlung mit Ezetimib Simvastatin Axapharm beginnen oder bei denen die Dosis erhöht werden soll, in Betracht zu ziehen. Periodische CK-Bestimmungen werden bei Patienten mit Titration auf die 10/80 mg Dosierung empfohlen. Es gibt allerdings keine Sicherheit, dass dadurch das Auftreten einer Myopathie verhindert werden kann.

Kreatinkinase (CK) sollte nicht nach körperlicher Anstrengung oder in Gegenwart irgendeiner anderen plausiblen Ursache für eine CK-Erhöhung gemessen werden, da dies die Interpretation der Messresultate erschwert. Wenn die CK-Ausgangswerte signifikant erhöht sind (>5xULN), sollte die Messung innerhalb 5 bis 7 Tage später zur Bestätigung der Resultate wiederholt werden.

Wenn bei Patienten während der Behandlung mit Ezetimib Simvastatin Axapharm Muskelschmerzen, -schwäche oder -krämpfe vorkommen, sollten ihre CK-Werte bestimmt werden. Wenn diese Werte signifikant erhöht sind (>5xULN), sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Wenn die Muskelsymptome schwerwiegend sind und täglich Unannehmlichkeiten verursachen, selbst wenn die CK-Werte im Bereich ≤5xULN erhöht sind, sollte ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden.

Wenn die Symptome vollständig abklingen und die CK-Werte sich normalisieren, dann kann eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Ezetimib Simvastatin Axapharm oder eine Behandlung mit einem anderen Arzneimittel, das ein Statin enthält, bei der tiefsten Dosis mit enger Überwachung des Patienten in Betracht gezogen werden.

Viele der Patienten, die unter Simvastatin-Therapie eine Rhabdomyolyse entwickelt haben, hatten erschwerende Befunde in der Anamnese einschliesslich Niereninsuffizienz, meist als Folge eines langdauernden Diabetes mellitus. Diese Patienten erfordern eine engmaschigere Überwachung. Die Behandlung mit Ezetimib Simvastatin Axapharm sollte vorübergehend einige Tage vor einem grösseren chirurgischen Wahleingriff abgesetzt werden, ebenso wenn ein bedeutendes medizinisches oder chirurgisches Leiden auftritt.

Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern ist das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse dosisabhängig.

In einer klinischen Studien-Datenbasis, bei der 41'413 Patienten mit Simvastatin behandelt wurden, wobei 24'747 der Patienten (ungefähr 60%) in Studien mit einem medianen Follow-up von mindestens 4 Jahren eingeschlossen worden sind, lag die Myopathieinzidenz bei ungefähr 0.03% bei 20 mg/Tag, 0.08% bei 40 mg/Tag und 0.61% bei 80 mg/Tag. Die Patienten in diesen Studien wurden sorgfältig überwacht und einige interagierende Arzneimittel wurden ausgeschlossen.

In einer klinischen Studie, bei welcher Patienten mit einer Vorgeschichte eines Myokardinfarktes mit Simvastatin 80 mg pro Tag (mittlerer Follow-up 6.7 Jahre) behandelt wurden, lag die Inzidenz einer Myopathie bei ungefähr 1.0% im Vergleich zu 0.02% bei Patienten mit 20 mg pro Tag. Ungefähr die Hälfte der Fälle mit Myopathie traten während des ersten Behandlungsjahres auf. Die Inzidenz einer Myopathie während jedem folgenden Behandlungsjahr betrug ungefähr 0.1%.

Bei Patienten unter 80 mg Simvastatin ist das Risiko einer Myopathie grösser im Vergleich zu anderen Statin-basierenden Therapien, welche eine ähnliche LDL-C senkende Wirksamkeit aufweisen. Die 10/80 mg Dosierung von Ezetimib Simvastatin Axapharm sollte daher nur bei Patienten angewendet werden, welche chronisch Ezetimib Simvastatin Axapharm 10/80 mg ohne Zeichen von Muskeltoxizität einnehmen. Eine alternative Statin-Ezetimib basierende Behandlung mit weniger potenziellen Arzneimittelinteraktionen, sollte bei Patienten mit Ezetimib Simvastatin Axapharm 10/80 mg angewendet werden, bei denen ein interagierender Wirkstoff verwendet werden muss (siehe unten, «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen»).

In einer klinischen Studie, in welcher Patienten mit einem hohen Risiko einer kardiovaskulären Erkrankung mit Simvastatin 40 mg pro Tag behandelt wurden (mittlerer Follow-up 3.9 Jahre), lag die Inzidenz einer Myopathie bei ungefähr 0.05% bei nicht chinesischen Patienten (n=7367) im Vergleich zu 0.24% bei chinesischen Patienten (n=5468). Da in dieser klinischen Studie die Chinesen die einzige asiatische Population waren, die eingeschlossen wurde, sollte Ezetimib/Simvastatin bei asiatischen Patienten mit Vorsicht verschrieben und die niedrigste notwendige Dosis angewendet werden.

lmmunvermittelte nekrotisierende Myopathie (IMNM)

In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit einigen Statinen über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM) berichtet. Die klinischen Charakteristika einer IMNM sind persistierende proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum-Kreatinkinase-Werte, die trotz Absetzen der Behandlung mit Statinen fortbestehen.

Reduzierte Funktion von Transportproteinen

Die verminderte Funktion des hepatischen OATP-Transportproteins kann die systemische Exposition von Simvastatinsäure, sowie das Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse erhöhen. Die verminderte Funktion kann als Ergebnis einer Hemmung durch interagierende Arzneimittel (z.B. Ciclosporin) entstehen oder bei Patienten auftreten, die Träger des SLCO1B1 c.521T>C Genotyps sind.

Patienten, die das Allel c.521T>C des SLCO1B1 Gens tragen, das ein weniger aktives OATP1B1 Protein kodiert, haben eine erhöhte systemische Exposition von Simvastatinsäure, sowie ein erhöhtes Myopathierisiko. Das Risiko einer durch hochdosiertes Simvastatin (80 mg) bedingten Myopathie liegt ohne Gentest im Allgemeinen bei 1%. Basierend auf den Ergebnissen der SEARCH-Studie haben mit 80 mg behandelte Träger des homozygoten C-Allels (auch CC genannt) ein 15%-iges Risiko für eine Myopathie innerhalb eines Jahres, während das Risiko bei Trägern des heterozygoten C-Allels (CT) bei 1.5% liegt. Patienten mit dem häufigsten Genotyp (TT) haben diesbezüglich ein Risiko von 0.3% (siehe «Pharmakokinetik»). Sofern verfügbar, sollten eine Genotypisierung bezüglich des Vorliegens des C-Allels als Teil der Nutzen-Risiko-Bewertung bei einzelnen Patienten vor einer Verordnung von Simvastatin 80 mg in Betracht gezogen, sowie hohe Dosen bei identifizierten Trägern des CC-Genotyps vermieden werden. Die Abwesenheit dieses Gens bei der Genotypisierung schliesst allerdings nicht aus, dass eine Myopathie auftreten kann.

Arzneimittelinteraktionen

Da Ezetimib Simvastatin Axapharm Simvastatin enthält, kann das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse bei gleichzeitiger Behandlung mit folgenden Arzneimitteln erhöht sein (siehe «Interaktionen»):

Kontraindizierte Arzneimittel

Potente Hemmer von CYP3A4: Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die einen potenten Hemmungseffekt auf CYP3A4 bei therapeutischen Dosen haben, ist kontraindiziert (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Proteasehemmer, Boceprevir, Telaprevir, Nefazodon oder Arzneimittel, die Cobicistat enthalten). Wenn die kurzfristige Behandlung mit potenten CYP3A4 Inhibitoren unvermeidlich ist, sollte die Therapie mit Ezetimib Simvastatin Axapharm während der Zeit der Behandlung unterbrochen werden (siehe «Kontraindikationen», «Interaktionen», «Pharmakokinetik»).

Gemfibrozil, Ciclosporin oder Danazol: Die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib Simvastatin Axapharm mit diesen Arzneimitteln ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen», «Interaktionen», «Pharmakokinetik»).

Andere Arzneimittel

Fusidinsäure: HMG-CoA-Reduktasehemmer (Statine), einschliesslich Ezetimib Simvastatin Axapharm dürfen nicht zusammen mit systemischen Fusidinsäurepräparaten angewendet werden. Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen erhielten (siehe «Interaktionen»). Die Behandlung mit Ezetimib Simvastatin Axapharm ist während einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie abzusetzen. Die Patienten sollten darüber informiert werden, umgehend ärztlichen Rat einzuholen, wenn sie Anzeichen von Muskelschwäche, -schmerzen oder -empfindlichkeit bemerken. Die Statintherapie kann 7 Tage nach der letzten Dosis Fusidinsäure fortgesetzt werden. In Ausnahmesituationen, wenn eine anhaltende systemische Fusidinsäure-Behandlung erforderlich ist, sollte die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib Simvastatin Axapharm und Fusidinsäure nur von Fall zu Fall und unter engmaschiger medizinischer Überwachung in Betracht gezogen werden.

Fibrate: Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Ezetimib/Simvastatin mit Fibraten (ausser Fenofibrat) wurde nicht geprüft. Deshalb wird die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib Simvastatin Axapharm mit Fibraten nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Gemfibrozil ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Amiodaron: Bei 6% der Patienten, die 80 mg Simvastatin und Amiodaron in einer klinischen Studie erhalten haben, wurde über Myopathie berichtet (siehe «Interaktionen»). Bei gleichzeitiger Anwendung mit Amiodaron sollte eine Dosis von 10/20 mg Ezetimib Simvastatin Axapharm pro Tag nicht überschritten werden.

Kalziumkanalblocker

Verapamil oder Diltiazem: Bei Patienten, die 80 mg Simvastatin und Diltiazem in einer klinischen Studie erhalten haben, bestand ein erhöhtes Risiko für Myopathie. Bei Patienten mit gleichzeitiger Verabreichung von Verapamil oder Diltiazem sollte die Dosierung von Ezetimib Simvastatin Axapharm 10/10 mg pro Tag nicht überschreiten (siehe «Interaktionen, Weitere Interaktionen»).

Amlodipin: In einer klinischen Studie hatten Patienten unter Behandlung mit Amlodipin und Simvastatin 80 mg ein leicht erhöhtes Risiko einer Myopathie (siehe «Interaktionen, Weitere Interaktionen»). Bei Patienten mit gleichzeitiger Verabreichung von Amlodipin sollte die Dosierung von Ezetimib Simvastatin Axapharm 10/20 mg pro Tag nicht überschreiten.

Lomitapid: Bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie und gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln mit Lomitapid, sollte die Dosierung von Ezetimib Simvastatin Axapharm 10/40 mg pro Tag nicht überschreiten (siehe «Interaktionen»).

Moderate CYP3A4 Inhibitoren: Patienten mit gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln, die einen moderaten Hemmungseffekt auf CYP3A4 haben und Ezetimib Simvastatin Axapharm, im Besonderen bei höheren Dosierungen von Ezetimib Simvastatin Axapharm, haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Myopathie. Eine Dosisanpassung von Ezetimib Simvastatin Axapharm könnte bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetimib Simvastatin Axapharm mit einem moderaten CYP3A4 Inhibitor notwendig sein.

Inhibitoren des Breast Cancer Resistance Proteins (BCRP): Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die Inhibitoren von BCRP sind (z.B. Elbasvir und Grazoprevir), kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatin und einem erhöhten Myopathie-Risiko führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Elbasvir und Grazoprevir mit Simvastatin wurde nicht untersucht; daher ist die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib Simvastatin Axapharm mit Elbasvir oder Grazoprevir enthaltenden Arzneimitteln nicht empfohlen (siehe «Interaktionen, Weitere Interaktionen»).

Antikoagulantien: Bei gleichzeitiger Behandlung mit Warfarin oder anderen Vitamin K-Antagonisten (wie z.B. Marcoumar, Sintrom) sollen der Quickwert bzw. die INR engmaschig bestimmt werden (siehe «Interaktionen»).

Niacin (≥1 g/Tag): Fälle von Myopathie/Rhabdomyolyse wurden bei gemeinsamer Anwendung von Simvastatin mit Lipid-modifizierenden Dosierungen (≥1 g/Tag) von Niacin beobachtet. In einer klinischen Studie (mittlerer Follow-up 3.9 Jahre) wurden Patienten mit einem hohen Risiko für eine kardiovaskuläre Erkrankung eingeschlossen, die einen gut kontrollierten LDL-C Spiegel unter Simvastatin 40 mg pro Tag mit oder ohne Ezetimib 10 mg erreichten. Die Zugabe von lipid-modifizierenden Dosierungen (≥1 g/Tag) von Niacin hatte keinen zusätzlichen Nutzen in Bezug auf kardiovaskuläre Ereignisse. Der Nutzen einer kombinierten Verabreichung von Simvastatin mit Niacin sollte deshalb im Vergleich zum Risiko einer Kombination vorsichtig abgewogen werden. Zusätzlich lag die Inzidenz einer Myopathie in dieser Studie bei ungefähr 0.24% bei chinesischen Patienten unter Simvastatin 40 mg oder Ezetimib/Simvastatin 10/40 mg im Vergleich zu 1.24% bei chinesischen Patienten unter Simvastatin 40 mg oder Ezetimib/Simvastatin 10/40 mg mit gleichzeitiger Verabreichung von Niacin/Laropiprant 2 g/40 mg mit verzögerter Wirkstofffreisetzung. Da in dieser klinischen Studie die Chinesen die einzige asiatische Population waren, die eingeschlossen wurde und das Risiko einer Myopathie bei Chinesen im Vergleich zu nicht-chinesischen Patienten höher ist, ist die gleichzeitige Verabreichung von Ezetimib/Simvastatin mit lipid-modifizierenden Dosierungen (≥1 g/Tag) von Niacin bei asiatischen Patienten nicht empfohlen (siehe «Interaktionen, Weitere Interaktionen»).

Daptomycin

Fälle von Myopathie und/oder Rhabdomyolyse wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren mit Daptomycin beobachtet. Bei der Verschreibung von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren mit Daptomycin ist Vorsicht geboten, da beide Arzneimittel bei alleiniger Verabreichung eine Myopathie und/oder Rhabdomyolyse verursachen können. Es wird generell empfohlen, Inegy bei Patienten, die mit Daptomycin behandelt werden, vorübergehend abzusetzen (siehe «Interaktionen, Weitere Interaktionen»).

Grapefruitsaft

Patienten sollten instruiert werden, wegen möglicher Interaktionen keinen Grapefruitsaft zu trinken (CYP3A4-Inhibition) (siehe «Interaktionen, Weitere Interaktionen»).

Leberenzyme

In kontrollierten Studien wurden nach Kombination von Ezetimib mit einem Statin Erhöhungen der Transaminasen (≥3×ULN) beobachtet.

In einer randomisierten kontrollierten klinischen Studie, in der mehr als 9000 Patienten mit chronischer Nierenkrankheit Ezetimib/Simvastatin 10/20 mg täglich (n=4650) oder Placebo (n=4620) erhielten (mediane Beobachtungsdauer: 4.9 Jahre), lag die Inzidenz von aufeinanderfolgenden erhöhten Transaminase-Werten (>3× obere Normbereichsgrenze) unter Ezetimib/Simvastatin bei 0.7% und unter Placebo bei 0.6%.

Leberfunktionsprüfungen werden vor Beginn der Behandlung und danach immer, wenn klinisch angezeigt, empfohlen. Bei Patienten, die auf eine Dosis von 10/80 mg eingestellt werden, sollte eine zusätzliche Bestimmung vor und 3 Monate nach Dosiserhöhung auf 10/80 mg und danach in regelmässigen Abständen (z.B. halbjährlich) im ersten Behandlungsjahr erfolgen. Bei Patienten, die erhöhte Transaminasenwerte im Serum entwickeln, sollte die Bestimmung sofort und anschliessend in kurzen Abständen wiederholt werden. Sollten Transaminasenerhöhungen fortschreiten, insbesondere wenn sie auf Werte bis zum Dreifachen der oberen Normgrenze ansteigen und persistieren, sollte das Arzneimittel abgesetzt werden. Es sollte beachtet werden, dass ALT aus dem Muskel stammen kann, weshalb eine Erhöhung der ALT zusammen mit der CK auf eine Myopathie hinweisen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse»).

Nach Markteinführung wurde selten über letales und nicht-letales Leberversagen bei Patienten unter Statin einschliesslich Simvastatin berichtet. Die Therapie mit Ezetimib Simvastatin Axapharm soll umgehend unterbrochen werden, wenn während der Behandlung mit Ezetimib Simvastatin Axapharm schwerwiegende Leberschäden mit klinischen Symptomen und/oder Hyperbilirubinämie oder Gelbsucht auftreten. Die Therapie mit Ezetimib Simvastatin Axapharm soll nicht wieder begonnen werden, wenn keine anderweitige Krankheitsursache festgestellt wird.

Ezetimib Simvastatin Axapharm sollte mit Vorsicht bei denjenigen Patienten eingesetzt werden, die im erheblichen Masse Alkohol zu sich nehmen und/oder eine Lebererkrankung in der Anamnese haben. Akute Lebererkrankungen oder ungeklärte persistierende Transaminasenerhöhungen sind Kontraindikationen.

Leberinsuffizienz

Aufgrund fehlender Daten zu Auswirkungen einer erhöhten Exposition von Ezetimib bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz, wird Ezetimib Simvastatin Axapharm für diese Patienten nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik», sowie «Kontraindikationen»).

Diabetes mellitus

Es gibt einige Hinweise, dass Statine als Klasseneffekt den Blutzuckerspiegel erhöhen. Bei einigen Patienten, die ein hohes Risiko für einen zukünftigen Diabetes aufweisen, kann dies zu einem Grad an Hyperglykämie führen, der eine angemessene Diabetesbehandlung erforderlich macht. Dies sollte jedoch kein Grund sein die Behandlung mit Statinen zu beenden, da die Reduktion des vaskulären Risikos unter Statinen das Risiko für Diabetes überwiegt. Risikopatienten (Nüchternglucosewert 5.6 bis 6.9 mmol/l, BMI >30 kg/m², erhöhte Triglyceride, Hypertonie) sollten klinisch als auch biochemisch überwacht werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Augen

Ohne jegliche Arzneimitteltherapie muss mit der Zeit, als Folge des Alterungsprozesses, eine erhöhte Prävalenz von Linsentrübungen erwartet werden. Gegenwärtige Daten aus kontrollierten klinischen Langzeituntersuchungen mit Simvastatin geben keinen Hinweis auf eine nachteilige Wirkung von Simvastatin auf die menschliche Linse.

Ezetimib Simvastatin Axapharm Tabletten enthalten Laktose. Daher sollten Patienten mit der selten auftretenden, angeborenen Galaktoseintoleranz, dem Lapp-Laktase-Mangel oder einer Glukose-Galaktose-Malabsorption Ezetimib Simvastatin Axapharm nicht einnehmen.

Interaktionen

Mehrere Mechanismen können zu potentiellen Interaktionen mit HMG Co-A Reduktase Inhibitoren beitragen. Arzneimittel oder pflanzliche Mittel welche gewisse Enzyme (z.B. CYP3A4) und/oder Transporter-Signalwege (z.B. OATP1B) inhibieren, können die Simvastatin- und Simvastatinsäure-Plasmakonzentrationen erhöhen und können so zu einem erhöhten Risiko von Myopathie/Rhabdomyolyse führen.

Beachten Sie die Arzneimittelinformationen aller Begleitmedikamente um mehr Informationen über ihre potenziellen Interaktionen mit Simvastatin und/oder potenziellen Veränderungen der Enzyme oder Transporter sowie über mögliche Dosis- und Regime-Anpassungen zu erhalten.

Kontraindizierte Arzneimittel

Die gleichzeitige Verabreichung der nachfolgenden Arzneimittel ist kontraindiziert:

Potente Hemmer von CYP3A4

Simvastatin wird über CYP3A4 metabolisiert, hat aber keinen inhibitorischen Effekt auf CYP3A4. Deshalb wird auch nicht erwartet, dass es die Plasmaspiegel anderer Arzneimittel, die über CYP3A4 metabolisiert werden, beeinflusst. Die folgenden starken Inhibitoren von CYP3A4 können das Risiko für eine Myopathie wegen einer reduzierten Elimination des Simvastatin-Anteils von Ezetimib Simvastatin Axapharm erhöhen: Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die einen potenten Hemmungseffekt auf CYP3A4 bei therapeutischen Dosen haben, ist kontraindiziert (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Protease-Inhibitoren, Boceprevir, Telaprevir, Nefazodon, Arzneimittel, die Cobicistat enthalten) (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse», «Pharmakokinetik»).

Gemfibrozil, Ciclosporin oder Danazol: siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse», «Pharmakokinetik».

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Verordnungsempfehlungen zu interagierenden Arzneimitteln sind in der untenstehenden Tabelle zusammengefasst (weitere Details sind im Text erläutert, siehe «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Mit einem erhöhten Risiko für Myopathie/Rhabdomyolyse assoziierte Arzneimittelwechselwirkungen

Interagierende Stoffe

Verordnungsempfehlungen

Potente CYP3A4-Inhibitoren, z.B.:

Itraconazol

Ketoconazol

Posaconazol

Voriconazol

Erythromycin

Clarithromycin

Telithromycin

HIV-Protease-Inhibitoren

Boceprevir

Telaprevir

Nefazodon

Cobicistat

Ciclosporin

Danazol

Gemfibrozil

Gleichzeitige Anwendung mit Ezetimib Simvastatin Axapharm ist kontraindiziert

Andere Fibrate

Nicht empfohlen zusammen mit Ezetimib Simvastatin Axapharm

Elbasvir

Grazoprevir

Nicht empfohlen zusammen mit Ezetimib Simvastatin Axapharm

Fusidinsäure

Nicht empfohlen zusammen mit Ezetimib Simvastatin Axapharm

Niacin (≥1 g/Tag)

Bei asiatischen Patienten nicht empfohlen zusammen mit Ezetimib Simvastatin Axapharm

Verapamil

Diltiazem

Eine Dosis von 10/10 mg Ezetimib Simvastatin Axapharm pro Tag nicht überschreiten

Amiodaron

Amlodipin

Eine Dosis von 10/20 mg Ezetimib Simvastatin Axapharm pro Tag nicht überschreiten

Lomitapid

Bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie eine Dosis von 10/40 mg Ezetimib Simvastatin Axapharm pro Tag nicht überschreiten

Daptomycin

Nicht empfohlen zusammen mit Ezetimib Simvastatin Axapharm

Grapefruitsaft

Während der Behandlung mit Ezetimib Simvastatin Axapharm Grapefruitsaft vermeiden

Weitere Interaktionen

Fibrate (siehe auch kontraindizierte Arzneimittel in dieser Rubrik)

Die gleichzeitige Anwendung von Fenofibrat erhöhte die Konzentration von Gesamt-Ezetimib auf das ca. 1.5-Fache. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ezetimib/Simvastatin bei gleichzeitiger Anwendung mit Fibraten wurden nicht untersucht. Die gemeinsame Gabe von Ezetimib Simvastatin Axapharm mit Fibraten wird nicht empfohlen.

Systemische Fusidinsäurepräparate

Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen, einschliesslich Ezetimib/Simvastatin erhielten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt. Die Behandlung mit Ezetimib Simvastatin Axapharm ist während einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie abzusetzen. Die Behandlung mit Ezetimib Simvastatin Axapharm kann sieben Tage nach Erhalt der letzten Fusidinsäuredosis wieder aufgenommen werden.

Amiodaron

Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse ist bei gemeinsamer Therapie von Amiodaron mit Ezetimib Simvastatin Axapharm erhöht (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse»). In einer klinischen Studie wurde bei 6% der Patienten, die 80 mg Simvastatin und Amiodaron einnahmen, über eine Myopathie berichtet. Die Dosis von Ezetimib Simvastatin Axapharm sollte daher 10/20 mg pro Tag bei Kombination mit Amiodaron nicht überschreiten.

Kalziumkanalblocker

Verapamil: Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse ist erhöht bei gleichzeitiger Anwendung von Verapamil mit Ezetimib/Simvastatin 10/40 mg oder 10/80 mg (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse»). In einer pharmakokinetischen Studie führte eine gleichzeitige Anwendung von Simvastatin und Verapamil zu einer 2.3-fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure, was vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist. Die Dosis von Ezetimib Simvastatin Axapharm sollte daher 10/10 mg pro Tag bei Kombination mit Verapamil nicht überschreiten.

Diltiazem: Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse ist erhöht bei gleichzeitiger Anwendung von Diltiazem mit Ezetimib/Simvastatin 10/80 mg (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse»). In einer pharmakokinetischen Studie führte die gleichzeitige Anwendung von Simvastatin und Diltiazem zu einer 2.7-fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure, was vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist. Die Dosis von Ezetimib Simvastatin Axapharm sollte daher 10/10 mg pro Tag bei Kombination mit Diltiazem nicht überschreiten.

Amlodipin: Patienten, welche gleichzeitig mit Amlodipin und Ezetimib/Simvastatin 10/80 mg behandelt werden, haben ein erhöhtes Myopathierisiko (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse»). Das Risiko einer Myopathie war bei Patienten unter 40 mg Simvastatin durch die gleichzeitige Einnahme von Amlodipin nicht erhöht. In einer pharmakokinetischen Studie führte eine gleichzeitige Anwendung mit Amlodipin zu einer 1.6-fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure. Die Dosis von Ezetimib Simvastatin Axapharm sollte daher 10/20 mg pro Tag bei Kombination mit Amlodipin nicht überschreiten.

Lomitapid: Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse kann durch die gleichzeitige Anwendung von Lomitapid möglicherweise erhöht sein (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse»).

Moderate CYP3A4-Inhibitoren: Patienten mit gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln, die einen moderaten Hemmungseffekt auf CYP3A4 haben und Ezetimib/Simvastatin, im Besonderen bei höheren Dosierungen von Ezetimib/Simvastatin, haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Myopathie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse»).

Inhibitoren des Transportproteins OATP1B1: Simvastatinsäure ist ein Substrat des Transportproteins OATP1B1. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die Inhibitoren des Transportproteins OATP1B1 sind (z.B. Ciclosporin), kann möglicherweise zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatinsäure und zu einem möglicherweise erhöhten Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse führen (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse»).

Inhibitoren des Breast Cancer Resistance Protein (BCRP): Simvastatin ist ein Substrat des Effluxtransporters BCRP. Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die Inhibitoren von BCRP sind (z.B. Elbasvir und Grazoprevir), kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatin und einem erhöhten Myopathie-Risiko führen. Die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib Simvastatin Axapharm mit Produkten, die Elbasvir oder Grazoprevir enthalten, ist nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse»).

Colestyramin

Die gleichzeitige Anwendung von Colestyramin verkleinerte die mittlere Fläche unter der Kurve (AUC) von Gesamt-Ezetimib (Ezetimib und glukuronidiertes Ezetimib) um ca. 55% (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Colchicin

Bei Patienten mit einer Niereninsuffizienz bei gleichzeitiger Anwendung von Colchicin und Simvastatin, wurde über Myopathie und Rhabdomyolyse berichtet. Es wird eine engmaschige Überwachung dieser Patienten empfohlen, die die Kombination Colchicin und Simvastatin einnehmen.

Grapefruitsaft

Grapefruitsaft hemmt CYP3A4. Der Genuss grosser Mengen von Grapefruitsaft (über 1 Liter pro Tag) bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin führte zu einer 7-fachen Erhöhung der Exposition mit Simvastatinsäure. Der Genuss von 240 ml Grapefruitsaft am Morgen und die Einnahme von Simvastatin am Abend führte ebenso zu einer 1.9-fachen Erhöhung. Der Genuss von Grapefruitsaft sollte deshalb während der Therapie mit Ezetimib Simvastatin Axapharm vermieden werden.

Niacin (Nicotinsäure)

In einer Studie mit 15 gesunden Erwachsenen ergab die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib/Simvastatin (10/20 mg täglich während 7 Tagen) und retardiertem Niacin (1000 mg für 2 Tage und 2000 mg für 5 Tage, jeweils gefolgt von einem kalorienreduzierten Frühstück) eine geringe Vergrösserung der mittleren Fläche unter der Kurve (AUC) von Niacin (22%) und Nicotinursäure (19%). In derselben Studie ergab die gleichzeitige Anwendung von Niacin eine leicht vergrösserte mittlere Fläche unter der Kurve (AUC) von Ezetimib (9%), Gesamt-Ezetimib (26%), Simvastatin (20%) und Simvastatinsäure (35%). Fälle von Myopathie/Rhabdomyolyse wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von Simvastatin mit lipid-modifizierenden Dosierungen (≥1 g/Tag) von Niacin beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse»).

Daptomycin

Das Risiko einer Myopathie und/oder Rhabdomyolyse kann durch die gleichzeitige Verabreichung von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren und Daptomycin erhöht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse»).

Cumarin-Derivate

Bei gleichzeitiger Gabe von Simvastatin mit Cumarin-Antikoagulantien in klinischen Studien war die INR leicht erhöht. Die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib (10 mg täglich) hatte in einer Studie mit 12 erwachsenen männlichen Probanden keine signifikante Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von Warfarin und die Prothrombinzeit. Hingegen gab es Postmarketing Berichte über erhöhte INR bei Patienten, die Ezetimib und Warfarin erhielten. Daher sollte bei Patienten, die Cumarin-Derivate einnehmen, die Prothrombinzeit zu Beginn einer Therapie mit Ezetimib Simvastatin Axapharm und danach in häufigen Abständen bestimmt werden, um signifikante Veränderungen der Prothrombinzeit zu erfassen. Nach Stabilisierung der Werte wird die Bestimmung der Prothrombinzeit anschliessend in den Zeitabständen empfohlen, wie sie für Patienten unter Therapie mit Cumarin-Derivaten üblich sind. Wird die Dosis von Ezetimib Simvastatin Axapharm geändert oder Ezetimib Simvastatin Axapharm abgesetzt, sollte dieselbe Vorgehensweise eingehalten werden. Bei nicht-antikoagulierten Patienten ist die Behandlung mit Simvastatin nicht mit Blutungen oder Veränderungen der Prothrombinzeit in Verbindung gebracht worden.

Antazida

Die gleichzeitige Anwendung von Antazida verminderte die Resorptionsrate von Ezetimib, beeinflusste aber nicht die Bioverfügbarkeit von Ezetimib. Der verminderten Resorptionsrate wird keine klinische Bedeutung beigemessen.

Digoxin

Die gleichzeitige Anwendung von Simvastatin und Digoxin bei gesunden Freiwilligen resultierte in einer geringen Erhöhung des Digoxin-Spiegels (weniger als 0.3 ng/ml, gemessen im Radio-Immuno-Assay), während dies bei gleichzeitiger Anwendung von Placebo und Digoxin nicht beobachtet wurde.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Ezetimib Simvastatin Axapharm ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Ezetimib Simvastatin Axapharm darf daher nicht von Frauen eingenommen werden, die schwanger sind, eine Schwangerschaft planen oder vermuten schwanger zu sein. Die Behandlung mit Ezetimib Simvastatin Axapharm muss unterbrochen werden, bis die Schwangerschaft beendet oder definitiv ausgeschlossen ist (siehe «Kontraindikationen»).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetimib mit Simvastatin wurden keine teratogenen Wirkungen im Rahmen von Studien zur embryonalen/fetalen Entwicklung bei trächtigen Ratten beobachtet. Bei trächtigen Kaninchen wurde eine geringe Anzahl von Skelettmissbildungen beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).

Es liegen seltene Berichte über kongenitale Anomalien nach intrauteriner Exposition mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren vor. Eine Analyse bisheriger Erfahrungen mit ca. 200 Frauen, die Simvastatin oder einen strukturverwandten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor im ersten Trimenon der Schwangerschaft eingenommen hatten, zeigte gegenüber der Gesamtpopulation kein erhöhtes Risiko für kongenitale Anomalien.

Stillzeit

Ezetimib Simvastatin Axapharm ist während der Stillzeit kontraindiziert. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Ezetimib in die Muttermilch übergeht. Es ist nicht bekannt, ob die Wirkstoffe von Ezetimib Simvastatin Axapharm in die menschliche Muttermilch übergehen; deshalb dürfen stillende Frauen Ezetimib Simvastatin Axapharm nicht einnehmen (siehe «Kontraindikationen»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen kann die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge und Maschinen zu bedienen, beeinträchtigt sein.

Unerwünschte Wirkungen

Die folgenden arzneimittelbedingten unerwünschten Ereignisse wurden

«sehr häufig» (≥1/10),

«Häufig» (≥1/100, <1/10),

«Gelegentlich» (≥1/1000, <1/100),

«Selten» (≥1/10'000, <1/1000) oder

«Sehr selten» (<1/10'000)

unter Ezetimib/Simvastatin (n=2404) und mit einer höheren Inzidenz als unter Placebo (n=1340) beobachtet, und/oder unter Ezetimib/Simvastatin (n=9595) und mit einer höheren Inzidenz als unter Statinen alleine (n=8883) beobachtet:

Organsystemklasse

Unerwünschte Reaktion

Häufigkeit

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Nasopharyngitis

selten

Erkrankungen des Immunsystems

Hypersensitivität

selten

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Anorexie, verminderter Appetit

selten

Psychiatrische Erkrankungen

Schlafstörungen, Insomnie

gelegentlich

 

Angst, Depression, verminderte Libido

selten

Erkrankungen des Nervensystems

Schwindel, Kopfschmerzen, Parästhesie

gelegentlich

 

Lethargie

selten

Herzerkrankungen und Gefässerkrankungen

Flushing, erhöhter Blutdruck

selten

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Dyspnoe, Nasenbluten

selten

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Abdominale Schmerzen, abdominale Beschwerden, Dyspepsie, Flatulenz, Nausea, Erbrechen, geblähtes Abdomen, Diarrhoe, Mundtrockenheit, gastroösophageale Refluxkrankheit

gelegentlich

 

Gastritis

selten

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Pruritus, Ausschlag, Urticaria

gelegentlich

 

Akne, Alopezie, Hyperhidrosis, Psoriasis

selten

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Myalgie

häufig

 

Arthralgie, Muskelspasmen, Muskelschwäche, muskuloskelettale Beschwerden, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Rückenschmerzen, muskuloskelettale Schmerzen

gelegentlich

 

Flankenschmerz, Gelenkschwellung, Myopathie

selten

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Pollakisurie

selten

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Erektile Dysfunktion

selten

Allgemeine Erkrankungen

Asthenie, Müdigkeit, Malaise, Ödeme (inkl. periphere Ödeme und Gesichtsödeme), Schmerzen (inkl. Thoraxschmerzen)

gelegentlich

 

Durst

selten

Untersuchungen

Erhöhte ALT und/oder AST, CK im Blut erhöht

häufig

 

Bilirubin im Blut erhöht, Harnsäure im Blut erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht, INR erhöht, Vorhandensein von Protein im Urin, Gewichtsabnahme, alkalische Phosphatase im Blut erhöht

gelegentlich

 

Kreatinin im Blut erhöht, Harnstoff im Blut erhöht, Hämoglobin vermindert

selten

Laborwerte

In Koadministrationsstudien betrug die Inzidenz klinisch bedeutender Erhöhungen der Serum-Transaminasen (ALT und/oder AST ≥3xULN in Folge) 1.7% unter Ezetimib/Simvastatin. Diese Erhöhungen waren im Allgemeinen asymptomatisch, standen nicht im Zusammenhang mit einer Cholestase und kehrten nach Absetzen der Therapie oder im Laufe der Behandlung auf den Ausgangswert zurück (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Klinisch bedeutende Erhöhungen der CK (≥10×ULN) wurden bei 0.2% der mit Ezetimib/Simvastatin behandelten Patienten beobachtet.

Diabetes mellitus: Die Häufigkeit ist abhängig von den bestehenden oder nicht bestehenden Risikofaktoren (Nüchternblutzucker ≥5.6 mmol/l, BMI >30 kg/m², erhöhte Triglyceride, Hypertonie in der Vorgeschichte) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Postmarketing-Erfahrung

Die unerwünschten Wirkungen unter Ezetimib/Simvastatin entsprechen bisher den bereits bekannten unter Ezetimib und/oder Simvastatin.

Weitere Informationen zu den einzelnen Wirkstoffen: Ausser den oben genannten Nebenwirkungen des Kombinationsproduktes können andere, bereits in klinischen Studien und/oder nach Markteinführung berichtete Nebenwirkungen der einzelnen Bestandteile auch unter Ezetimib/Simvastatin auftreten.

Ezetimib

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr selten: Thrombozytopenie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Unbekannt: Husten.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr selten: Pankreatitis.

Unbekannt: Obstipation.

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten: Hepatitis.

Sehr selten: Cholelithiasis, Cholezystitis, Ikterus.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Hautausschlag, Urtikaria und sehr selten Anaphylaxie und Angioödem.

Sehr selten: Erythema multiforme.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr selten: Rhabdomyolyse, Myositis.

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: Hitzewallungen.

Simvastatin

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Anämie.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten wurde über ein offensichtliches Hypersensitivitätssyndrom berichtet, das mit einem oder mehreren der folgenden Symptome einherging: angioneurotisches Ödem, Lupus-ähnliches Syndrom, Polymyalgia rheumatica, Dermatomyositis, Vaskulitis, Thrombozytopenie, Eosinophilie, Beschleunigung der Blutsenkungsgeschwindigkeit, Arthritis und Arthralgie, Urtikaria, Photosensitivität, Fieber, Gesichtsrötung, Dyspnoe und allgemeines Krankheitsgefühl.

Erkrankungen des Nervensystems

Selten: periphere Neuropathie.

Sehr selten: Einschränkung des Erinnerungsvermögens.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Einzelfälle: interstitielle Lungenerkrankung.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Selten: Obstipation, Pankreatitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten: Hepatitis/Ikterus.

Sehr selten: letales und nicht-letales Leberversagen.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Selten: Rhabdomyolyse.

Isolierte Fälle von Beschwerden der Achillessehne, selten verbunden mit Achillessehnenruptur.

Unbekannt: immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Unerwünschte Wirkungen mit Statinen

Es wurde sehr selten über immunvermittelte, nekrotisierende Myopathie (IMNM), eine autoimmune Myopathie, unter Therapie mit Statinen berichtet. Die IMNM ist durch proximale Muskelschwäche und erhöhte Serumkreatinkinasespiegel charakterisiert, die trotz Absetzen des Statins bestehen bleiben. Muskeluntersuchungen zeigen eine nekrotisierende Myopathie ohne signifikante Entzündung und immunsuppressive Arzneimittel führen zu einer Verbesserung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse»).

Nach Markteinführung wurde selten über kognitive Beeinträchtigung (z.B. Gedächtnisverlust, Vergesslichkeit, Amnesie, Einschränkung des Erinnerungsvermögens, Verwirrtheit) unter Therapie mit Statinen, berichtet. Es wurde bei allen Statinen über diese kognitiven Beeinträchtigungen berichtet. Die Berichte sind im Allgemeinen nicht schwerwiegend und reversibel nach Absetzen des Statins, wobei die Zeitspanne in Bezug auf Beginn (1 Tag bis Jahre) und Ende (Median von 3 Wochen) der Symptome unterschiedlich ist.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es gibt keine besondere Behandlungsempfehlung bei einer Überdosierung mit Ezetimib Simvastatin Axapharm. Im Fall einer Überdosierung sollten symptomatische und unterstützende Massnahmen ergriffen werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C10BA02

Wirkungsmechanismus

Ezetimib Simvastatin Axapharm

Das Cholesterin im Plasma stammt aus der intestinalen Resorption und der endogenen Synthese. Ezetimib Simvastatin Axapharm enthält Ezetimib und Simvastatin, zwei lipidsenkende Stoffe mit komplementären Wirkmechanismen. Ezetimib Simvastatin Axapharm senkt erhöhte Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apolipoprotein B, Triglyzeriden, non-HDL-Cholesterin und erhöht den HDL-Cholesterinwert durch die duale Hemmung der Cholesterinresorption und -synthese.

Ezetimib

Ezetimib hemmt die intestinale Cholesterinresorption. Ezetimib ist nach oraler Einnahme wirksam; seine Wirkungsweise unterscheidet sich von den anderen Klassen von cholesterinsenkenden Stoffen (z.B. Statine, Anionenaustauscher (Harze), Fibrinsäurederivate und Phytosterine). Ezetimib bindet an das Steroltransportprotein, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), das für die Aufnahme von Cholesterin und Phytosterolen im Dünndarm verantwortlich ist.

Ezetimib lagert sich am Bürstensaum des Dünndarms an und hemmt die Cholesterinresorption, was zu einem verminderten Transport von Cholesterin aus dem Darm in die Leber führt. Statine reduzieren die Cholesterinsynthese in der Leber, und gemeinsam führen diese unterschiedlichen Wirkungsmechanismen zu einer komplementären Cholesterinsenkung.

Simvastatin

Nach oraler Aufnahme wird Simvastatin, ein inaktives Lacton, in der Leber zur entsprechenden aktiven Betahydroxysäure hydrolysiert, welche die 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A(HMG-CoA)-Reduktase hemmt. Dieses Enzym katalysiert die Umwandlung von HMG-CoA zu Mevalonat, einem frühen und geschwindigkeitsbestimmenden Schritt in der Biosynthese des Cholesterins.

Pharmakodynamik

«Keine Angaben».

Klinische Wirksamkeit

In kontrollierten klinischen Studien führte Ezetimib/Simvastatin zu einer signifikanten Reduktion der Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apolipoprotein B, Triglyzeriden und Non-HDL-Cholesterin und einer Erhöhung von HDL-Cholesterin bei Patienten mit Hypercholesterinämie.

Primäre Hypercholesterinämie

In einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie erreichten bei Studienende unter Ezetimib mit Simvastatin signifikant mehr hypercholesterinämische Patienten den NCEP (National Cholesterol Education Program) LDL-Cholesterin-Zielwert (2.6-4.1 mmol/l) (76%) im Vergleich zu den Patienten unter Placebo mit Simvastatin (21.5%). Die Unterschiede in den entsprechenden Senkungen des LDL-Cholesterins waren signifikant (27% vs. 3%). Ausserdem senkte Ezetimib zusätzlich zu einer laufenden Statin-Therapie im Vergleich zu Placebo signifikant die Werte von Gesamtcholesterin, Apolipoprotein B, Triglyzeriden.

In einer multizentrischen, doppelblinden Studie wurden Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus eingeschlossen; sie wurden mit Thiazolidindionen für mindestens 3 Monate und mit 20 mg Simvastatin mindestens 6 Wochen behandelt und ihr LDL-Cholesterinwert lag im Mittel bei 93 mg/dl. Ezetimib/Simvastatin 10/20 mg war signifikant wirksamer als die Verdopplung der Simvastatindosis auf 40 mg bei der weiteren Senkung der Werte von LDL-Cholesterin (-21% vs. 0), Gesamtcholesterin (-14% vs. -1%), Apolipoprotein B (-14% vs. -2%) und non-HDL-Cholesterin (-20% vs. -2%) über die bereits mit 20 mg Simvastatin erreichten Senkungen hinaus. Die Ergebnisse hinsichtlich der Werte von HDL-Cholesterin und Triglyzeriden unterschieden sich nicht signifikant zwischen beiden Behandlungsgruppen. Die Ergebnisse wurden nicht durch die Wahl des Thiazolidindions beeinflusst.

In einer multizentrischen, doppelblinden, kontrollierten Studie wurden Patienten mit bekannter KHK oder entsprechenden KHK-Risiken sowie einem LDL-Cholesterinwert ≥130 mg/dl untersucht. Nach 5 Wochen waren die Senkungen der Werte von LDL-Cholesterin unter Ezetimib/Simvastatin 10/10 mg (-47%), 10/20 mg (-53%) oder 10/40 mg (-59%) signifikant grösser als unter 20 mg Simvastatin (-38%). Ausserdem erreichten nach 5 Wochen signifikant mehr Patienten unter Ezetimib/Simvastatin 10/10 mg (75%), 10/20 mg (83%) oder 10/40 mg (88%) den angestrebten LDL-Cholesterin-Zielwert als unter 20 mg Simvastatin (46%). Die Ergebnisse am Ende der Studie (Woche 23) entsprachen denen nach 5 Wochen hinsichtlich der Senkung des LDL-Cholesterinwerts und dem Anteil an Patienten, die den angestrebten LDL-Cholesterin-Zielwert erreichten.

In einer multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie erhielten hypercholesterinämische Patienten Ezetimib/Simvastatin (10/10 mg, 10/20 mg, 10/40 mg und 10/80 mg) oder Simvastatin (10 mg, 20 mg, 40 mg oder 80 mg). Ezetimib/Simvastatin senkte im Vergleich zu Simvastatin folgende Werte signifikant stärker (gepoolten Daten aller Ezetimib/Simvastatin-Dosen vs. aller Simvastatin-Dosen): Gesamtcholesterin (-38% vs. -26%), LDL-Cholesterin (-53% vs. -38%), Apolipoprotein B (-42% vs. -29%), Triglyzeride (-28% vs. -15%), non-HDL-Cholesterin (-49% vs. -34%) und C-reaktives Protein (-33% vs. -9%). Die Wirkungen von Ezetimib/Simvastatin auf die Werte von HDL-Cholesterin waren mit den unter Simvastatin beobachteten Werten vergleichbar (+8.2% vs. +7.6%). Eine weitere Analyse zeigte, dass Ezetimib/Simvastatin die Werte von HDL-Cholesterin im Vergleich zu Placebo signifikant erhöhte.

In zwei doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten zwölfwöchigen Studien wurden 1719 Patienten mit primärer Hypercholesterinämie untersucht. Ezetimib 10 mg senkte im Vergleich zu Placebo signifikant die Werte von Gesamtcholesterin (-13%), LDL-Cholesterin (-19%), Apolipoprotein B (-14%) und Triglyzeriden (-8%) und erhöhte die Werte von HDL-Cholesterin (+3%). Ausserdem hatte Ezetimib keinen Einfluss auf die Plasmakonzentrationen der fettlöslichen Vitamine A, D und E, keinen Einfluss auf die Prothrombinzeit, und hatte wie andere lipidsenkende Arzneimittel keine Beeinträchtigung der Produktion von Kortikosteroiden in der Nebennierenrinde zur Folge.

In zwei grossen, placebokontrollierten klinischen Studien wurde die Wirkung von Simvastatin bei kardiovaskulären Risiko-Patienten (KHK, Diabetes, peripheren Gefässerkrankungen oder Anamnese von Schlaganfall oder einem anderen zerebrovaskulären Ereignis) untersucht. Simvastatin führte nachweislich zu einer Reduktion des Gesamtmortalitätsrisikos aufgrund der Reduktion KHK bedingter Todesfälle; nicht letaler Myokardinfarkte und Schlaganfälle; sowie der Notwendigkeit koronarer und nicht koronarer revaskularisierender Eingriffe.

Studien zum Nachweis der Wirksamkeit von Ezetimib/Simvastatin bei der Prävention von Komplikationen einer Atherosklerose laufen derzeit noch.

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie

In einer doppelblinden, randomisierten Studie wurden Patienten mit klinischer und/oder genotypischer Diagnose einer homozygoten familiären Hypercholesterinämie untersucht. Daten einer Subgruppe mit Patienten (N=14), die zu Studienbeginn 40 mg Simvastatin erhielten, wurden analysiert. Eine Dosiserhöhung von 40 mg auf 80 mg Simvastatin (N=5) führte zu einer Senkung des LDL-Cholesterinwerts um 13% im Vergleich zum Ausgangswert unter 40 mg Simvastatin. Eine Koadministration von Ezetimib und Simvastatin entsprechend Ezetimib/Simvastatin (10/40 mg und 10/80 mg gepoolt, N=9) führte zu einer Senkung des LDL-Cholesterinwerts um 23% im Vergleich zum Ausgangswert unter 40 mg Simvastatin. Bei jenen Patienten, die Ezetimib und Simvastatin entsprechend Ezetimib/Simvastatin (10/80 mg, N=5) erhielten, führte dies zu einer Senkung des LDL-Cholesterinwerts um 29% im Vergleich zum Ausgangswert unter 40 mg Simvastatin.

Pharmakokinetik

Absorption

Ezetimib

Nach oraler Gabe wird Ezetimib rasch resorbiert und weitgehend zu einem pharmakologisch aktiven Phenol-Glukuronid (Ezetimib-Glukuronid) konjugiert. Die mittlere Plasmaspitzenkonzentration (Cmax) wird nach 1-2 Stunden für Ezetimib-Glukuronid und nach 4-12 Stunden für Ezetimib erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Ezetimib kann nicht bestimmt werden, da die Substanz in wässrigen Lösungen, welche zur Injektion geeignet sind, praktisch unlöslich ist.

Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme (Mahlzeiten mit hohem Fettgehalt oder fettfreie Mahlzeiten) hatte keinen Einfluss auf die orale Bioverfügbarkeit von Ezetimib, wenn es in der Form von 10-mg-Tabletten angewendet wurde.

Simvastatin

Weniger als 5% der verabreichten Dosis ist als Betahydroxysäure (Metabolit) nach oraler Gabe systemisch verfügbar, was mit dem ausgeprägten First-Pass-Effekt in der Leber übereinstimmt. Im menschlichen Plasma sind der Betahydroxysäure-Metabolit und 4 weitere aktive Metaboliten als Hauptmetaboliten von Simvastatin zu finden.

Die Ergebnisse pharmakokinetischer Studien bei einmaliger und multipler Gabe von Simvastatin zeigten, dass die wiederholte Verabreichung des Arzneimittels nicht zu einer Akkumulation führt. In den genannten pharmakokinetischen Studien traten die maximalen Inhibitorkonzentrationen im Plasma zwischen 1.3 und 2.4 Stunden nach der Einnahme auf.

Das Plasmaprofil der aktiven als auch gesamten Inhibitoren wurde im Vergleich zum Nüchternzustand nicht beeinflusst, wenn Simvastatin unmittelbar vor einer Testmahlzeit eingenommen wurde.

Distribution

Ezetimib

Ezetimib ist beim Menschen zu 99.7%, Ezetimib-Glukuronid zu 88-92% an Plasmaproteine gebunden.

Simvastatin

Simvastatin und die Betahydroxysäure sind beim Menschen an Plasmaproteine gebunden (95%).

Metabolismus

Ezetimib

Ezetimib wird vor allem im Dünndarm und der Leber über Glukuronidkonjugation (eine Phase-II-Reaktion) metabolisiert und anschliessend über die Galle ausgeschieden. In allen untersuchten Spezies wurde ein minimaler oxidativer Metabolismus (eine Phase-I-Reaktion) beobachtet. Ezetimib und Ezetimib-Glukuronid sind die hauptsächlich im Plasma nachgewiesenen Substanzen, wobei Ezetimib ca. 10-20% und Ezetimib-Glukuronid ca. 80-90% der Gesamtkonzentration im Plasma ausmachen.

Ezetimib und Ezetimib-Glukuronid werden langsam aus dem Plasma eliminiert mit Hinweis auf einen signifikanten enterohepatischen Kreislauf. Die Halbwertszeit von Ezetimib und Ezetimib-Glukuronid beträgt ca. 22 Stunden.

Simvastatin

Simvastatin wird über CYP3A4 metabolisiert, hat aber keine inhibitorische CYP3A4-Aktivität. Deshalb ist nicht zu erwarten, dass Plasmaspiegel anderer Arzneimittel, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, beeinflusst werden. Potente Inhibitoren von CYP3A4 können das Myopathierisiko durch Verminderung der Elimination von Simvastatin erhöhen.

Simvastatin ist ein inaktives Lacton, das in vivo schnell zur entsprechenden Betahydroxysäure, einem wirksamen Inhibitor der HMG-CoA-Reduktase, hydrolysiert wird.

Elimination

Ezetimib

Nach oraler Gabe einer radioaktiv markierten Dosis von 20 mg [14C]Ezetimib an Probanden finden sich ca. 93% der gesamten Radioaktivität im Plasma als Gesamt-Ezetimib. Über einen Beobachtungszeitraum von 10 Tagen wurden ca. 78% der verabreichten radioaktiven Dosis in den Fäzes und 11% im Urin wiedergefunden. Nach 48 Stunden war keine Radioaktivität mehr im Plasma nachweisbar.

Simvastatin

Nach oraler Gabe radioaktiv markierten Simvastatins an Probanden wurden innerhalb von 96 Stunden 13% der Radioaktivität im Urin und 60% in den Fäzes wiedergefunden. Letztere Menge steht sowohl für resorbierte Anteile, die über die Galle ausgeschieden werden, als auch für nicht resorbierte Substanz. Nur durchschnittlich 0.3% einer i.v. Dosis wurden nach intravenöser Injektion des Betahydroxysäure-Metaboliten im Urin als Inhibitoren ausgeschieden. Die Halbwertszeit des Betahydroxysäure-Metaboliten beträgt nach intravenöser Injektion durchschnittlich 1.9 Stunden.

Simvastatinsäure wird durch den Transporter OATP1B1 aktiv in die Hepatozyten aufgenommen.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Pädiatrische Patienten

Ezetimib

Resorption und Metabolismus von Ezetimib sind bei Kindern und Jugendlichen (10-18 Jahre) ähnlich wie bei Erwachsenen. Die Pharmakokinetik des Gesamt-Ezetimibs bei Jugendlichen und Erwachsenen unterscheidet sich nicht. Pharmakokinetische Daten für Kinder unter 10 Jahren liegen nicht vor. Klinische Erfahrungen zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen (9-17 Jahre) sind auf Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie oder Sitosterinämie begrenzt.

Simvastatin

Es liegen keine klinischen Daten bei Kindern unter 10 Jahren vor.

Ältere Patienten

Ezetimib

Die Plasmakonzentrationen von Gesamt-Ezetimib sind bei älteren Patienten (ab 65 Jahren) etwa doppelt so hoch wie bei jüngeren Patienten (18-45 Jahre). Die Senkung des LDL-Cholesterinwertes und das Sicherheitsprofil sind jedoch bei älteren und jüngeren mit Ezetimib behandelten Probanden vergleichbar. Deshalb ist keine Dosisanpassung für ältere Patienten erforderlich, allerdings wurden keine spezifischen Studien bei älteren Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz durchgeführt.

Simvastatin

Eine pharmakokinetische Studie zeigte bei älteren Patienten (70-78 Jahre) ca. 45% höhere mittlere Plasmaspiegel der Statinaktivität verglichen mit 18-30 Jahre alten Patienten.

Leberinsuffizienz

Ezetimib

Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5 oder 6) war die AUC für Gesamt-Ezetimib ca. 1.7-mal grösser als jene für gesunde Probanden. In einer 14-tägigen Studie mit Mehrfachdosierungen (10 mg pro Tag) bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7-9) war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimib am 1. und am 14. Tag ca. 4-mal grösser als die von gesunden Probanden. Für Patienten mit leichter Leberinsuffizienz ist normalerweise keine Dosisanpassung erforderlich. Da die Folgen einer erhöhten Exposition mit Gesamt-Ezetimib bei Patienten mit mässiger oder mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score >9) nicht bekannt sind, wird Ezetimib für diese Patienten nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Simvastatin

Es gibt keine pharmakokinetische Information zu Simvastatin bei Patienten mit Leberinsuffizienz.

Niereninsuffizienz

Ezetimib

Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib bei Patienten (N=8) mit schwerer Niereninsuffizienz (mittlere Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) war die durchschnittliche AUC für Gesamt-Ezetimib im Vergleich zu der bei gesunden Probanden (N=9) um das ca. 1.5-Fache vergrössert.

Ein Patient in dieser Studie (nach Nierentransplantation, unter multipler Arzneimitteltherapie u.a. Ciclosporin) hatte eine 12-fach höhere Exposition mit Gesamt-Ezetimib.

Simvastatin

In einer klinischen Studie zeigte sich bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min), dass nach Einmalgabe eines verwandten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors die Plasmaspiegel der Gesamtinhibitoren etwa zweimal höher waren als bei gesunden Probanden.

Geschlecht

Ezetimib

Die Plasmakonzentration von Gesamt-Ezetimib ist bei Frauen etwas höher (<20%) als bei Männern. Unter Therapie mit Ezetimib sind sowohl die Senkung des LDL-Cholesterinwerts als auch das Sicherheitsprofil bei Männern und Frauen vergleichbar. Daher ist keine geschlechtsabhängige Dosisanpassung erforderlich.

Rasse

Ezetimib

Die Metaanalyse der pharmakokinetischen Studien ergab keine pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Schwarzen und Kaukasiern.

SLCO1B1 Polymorphismus

Simvastatin

Träger des c.521T>C Allels des SLCO1B1-Gens haben eine niedrigere OATP1B1-Aktivität. Die durchschnittliche Bioverfügbarkeit (AUC) des wichtigsten aktiven Metaboliten, Simvastatinsäure, beträgt 120% bei heterozygoten Trägern (CT) des C-Allels und 221% bei homozygoten Trägern (CC), bezogen auf die von Patienten mit dem häufigsten Genotyp (TT). Das C-Allel hat eine Häufigkeit von 18% in der europäischen Bevölkerung. Bei Patienten mit SLCO1B1 Polymorphismus besteht ein Risiko für eine verstärkte Exposition von Simvastatinsäure, welche zu einem erhöhten Rhabdomyolyserisiko führen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse»).

Präklinische Daten

In Koadministrationsstudien mit Ezetimib und Simvastatin wurden im Wesentlichen die toxischen Effekte beobachtet, die für die Behandlung mit Statinen typisch sind. Manche toxischen Effekte waren stärker ausgeprägt als bei Monotherapie mit Statinen. Dieses wird auf pharmakokinetische und/oder pharmakodynamische Interaktionen bei Koadministrationsbehandlung zurückgeführt. Derartige Interaktionen traten in den klinischen Studien nicht auf.

Myopathien traten bei Ratten nur bei Exposition mit Dosen auf, die um ein Vielfaches über der humantherapeutischen Dosis lagen (ca. 20-fache AUC-Konzentration für Simvastatin und 1800-fache AUC-Konzentration für den aktiven Metaboliten). Es fanden sich keine Hinweise auf einen Einfluss der gemeinsamen Gabe von Ezetimib auf das myotoxische Potenzial von Simvastatin.

Die gleichzeitige Gabe von Ezetimib und Simvastatin war bei Ratten nicht teratogen. Bei trächtigen Kaninchen wurde eine geringe Anzahl von Skelettmissbildungen (fusionierte Sternebrae, Blockwirbelbildung im Bereich der Schwanzwirbel, verminderte Anzahl an Schwanzwirbeln) beobachtet. Diese erhielten Ezetimib (1000 mg/kg; ≥146-fache humantherapeutische Exposition bei 10 mg/Tag basierend auf der AUC0-24 h für Gesamt-Ezetimib) mit Simvastatin (5 mg/kg und 10 mg/kg).

In einer Reihe von in-vivo- und in-vitro-Assays zeigte Ezetimib allein oder zusammen mit Simvastatin kein genotoxisches Potenzial.

Ezetimib

Ezetimib wurde von Mäusen, Ratten und Hunden gut vertragen. In Langzeitstudien wurde keine gezielte Organtoxizität gefunden. Ezetimib zeigte kein teratogenes, genotoxisches oder kanzerogenes Potential in einer Reihe von in-vivo und in-vitro-Untersuchungen.

Simvastatin

Basierend auf konventionellen Tierstudien bezüglich Pharmakodynamik, Toxikologie bei Mehrfachdosierungen, Genotoxizität und Karzinogenität wurden für die Patienten keine weiteren Risiken beobachtet, ausser denjenigen, die aufgrund der pharmakologischen Mechanismen erwartet wurden. Bei den verträglichen Maximaldosen in Ratten und Kaninchen führte Simvastatin zu keinen fetalen Missbildungen und hatte keinen Effekt auf die Fruchtbarkeit, Fortpflanzung oder neonatale Entwicklung.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP.» bezeichneten Datum verwenden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung nicht über 25°C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

67250 (Swissmedic).

Packungen

Tabletten 10/10 mg: 28 und 98 (B).

Tabletten 10/20 mg: 28 und 98 (B).

Tabletten 10/40 mg: 28 und 98 (B).

Tabletten 10/80 mg: 28 und 98 (B).

Zulassungsinhaberin

Axapharm AG, 6340 Baar.

Stand der Information

April 2019.


Zuletzt aktualisiert am 12.11.2019