Patienteninformationen

Fachinformationan

Phenytoin-Gerot
Axapharm AG
Zusammensetzung

Wirkstoffe

Phenytoinum.

Hilfsstoffe

Laktose Monohydrat 53.2 mg

Maisstärke

Gelatine

Carmellose Natrium

Magnesiumstearat

kolloidales Siliziumdioxid

Eine Tablette Phenytoin-Gerot 100 mg enthält max. 0.07 mg Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Tablette enthält 100 mg Phenytoinum.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Fokale Anfälle: Jackson-Anfälle (sensorisch-motorisch), psychomotorische Anfälle (Temporallappenepilepsie).

Generalisierte Anfälle: Grand-mal-Anfälle (Schlaftyp, diffuse Form). Anfallsbehandlung und -verhütung bei Schädel-Hirn-Trauma.

Dosierung/Anwendung

Phenytoin-Gerot wird individuell nach Lage des Falles und Ansprechen des Patienten dosiert.

Im Allgemeinen beginnt man bei Erwachsenen, die noch nicht mit anderen Antikonvulsiva vorbehandelt wurden, mit einer Dosis von 3-mal täglich 1 Tablette Phenytoin-Gerot; diese Tagesdosis kann in wöchentlichen Intervallen um 100 mg gesteigert werden. Meist sind Tagesdosen von 3-4 Tabletten ausreichend. Eine Gesamtdosis von 600 mg pro Tag sollte nicht überschritten werden.

Phenytoin-Gerot ist ungeeignet für Kinder unter 6 Jahren. Bei Kindern über 6 Jahren wird empfohlen, die Therapie mit einer täglichen Dosis von 2-5 mg/kg in zwei oder drei gleichmässig verteilten Dosen zu beginnen. Die Tagesdosis kann alle drei Tage um 1 mg/kg KG erhöht werden. Eine schnelle Aufsättigung kann mit 5-8 mg/kg KG erfolgen. Erhaltungsdosen liegen um 4-8 mg/kg KG pro Tag. Die maximale Dosis beträgt 300 mg täglich.

Prinzipiell sollte die Dosis gegeben werden, die eine optimale Wirkung bei möglichst geringer Nebenwirkungsrate ermöglicht. Hat der Patient vorher bereits andere Antikonvulsiva eingenommen, so dürfen diese Präparate nur stufenweise abgesetzt und langsam durch die Phenytoin-Gerot-Medikation ersetzt werden.

Bei jeder medikamentösen Epilepsie-Behandlung ist es unerlässlich, dass die Dosierungsanweisung des Arztes streng befolgt wird und die regelmässige Einnahme des Arzneimittels auf keinen Fall vom Patienten eigenmächtig geändert oder abgebrochen wird, auch wenn keine Anfälle mehr auftreten.

Patienten mit genetisch determinierter langsamer Hydroxylierung können bei mittlerer Dosierung Zeichen einer Überdosierung entwickeln. Eine Dosisreduktion unter Kontrolle der Plasmakonzentration ist erforderlich.

Angesichts der relativ geringen therapeutischen Breite und der zahlreichen galenischen Zubereitungen mit unterschiedlicher Bioverfügbarkeit ist ein Wechsel von einem Präparat auf das andere ohne engmaschige Kontrollen der Plasmakonzentration nicht angeraten. Plötzliches Absetzen kann eine Anfallshäufigkeit bzw. einen Status epilepticus hervorrufen. Deswegen sollte, wenn möglich, die Dosis langsam reduziert werden, bei gleichzeitigem Einschleichen einer anderen antiepileptischen Medikation.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen Phenytoin, andere Hydantoine oder auf einen der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»); AV-Block II. und III. Grades; Syndrom des kranken Sinusknotens; verminderte linksventrikuläre Funktion; Status nach weniger als 3 Monate zurückliegendem Myokardinfarkt; vorbestehende schwere Schädigungen der Blutzellen und des Knochenmarks.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Phenytoin-Gerot ist mit Vorsicht anzuwenden bei schwerer Hypotonie (Blutdruck systolisch <90 mmHg), manifester Herzinsuffizienz, pulmonaler Insuffizienz, Sinusbradykardie (<50 Schläge pro Minute), sinuatrialem Block, AV-Block I. Grades, Vorhofflimmern, Vorhofflattern, Einnahme von Stiripentol, ein Arzneimittel zur Behandlung des Dravet-Syndroms (s.a. Abschnitt «Interaktionen»).

Bei Risiko-Diabetes und Einnahme anderer diabetogener Arzneimittel ist erhöhte Vorsicht geboten, da Phenytoin die Insulinsekretion des Pankreas vermindert.

Phenytoin ist beim Absence-Status und zur Vorbeugung bzw. Behandlung von Fieberkrämpfen nicht wirksam.

Frauen im gebärfähigen Alter

Phenytoin kann den Fötus schädigen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Eine pränatale Exposition gegenüber Phenytoin kann das Risiko für schwere kongenitale Fehlbildungen und andere unerwünschte Entwicklungsergebnisse erhöhen (siehe Rubrik «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Phenytoin-Gerot sollte von Frauen im gebärfähigen Alter nicht eingenommen werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt nach sorgfältiger Abwägung alternativer geeigneter Behandlungsmöglichkeiten die Risiken.

Vor Beginn einer Behandlung mit Phenytoin bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte ein Schwangerschaftstest in Betracht gezogen werden.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten umfassend über das mögliche Risiko für den Fötus bei einer Behandlung mit Phenytoin während der Schwangerschaft aufgeklärt werden.

Frauen im gebärfähigen Alter sollte geraten werden, bei Planung einer Schwangerschaft den Arzt zu konsultieren, um eine Umstellung auf eine andere Therapie noch vor der Empfängnis und vor Beendigung der Kontrazeption zu besprechen (Rubrik «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Frauen im gebärfähigen Alter sollte geraten werden, umgehend den Arzt zu kontaktieren, wenn sie schwanger werden oder glauben, schwanger zu sein, während sie mit Phenytoin behandelt werden.

Während der Behandlung und bis einen Monat nach dem Absetzen der Behandlung sollten Frauen im gebärfähigen Alter eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden. Aufgrund der Enzyminduktion kann Phenytoin-Gerot zu einem Versagen der therapeutischen Wirkung von hormonellen Kontrazeptiva führen, daher sollten Frauen im gebärfähigen Alter in Bezug auf die Anwendung anderer wirksamer Verhütungsmethoden beraten werden (siehe Rubriken «Interaktionen» und «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Suizidgedanken und suizidales Verhalten

Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, placebo-kontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser unerwünschten Wirkung ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schliessen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von Phenytoin nicht aus.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Akute Hautreaktionen

Fälle von lebensbedrohlichen Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und Toxisch epidermaler Nekrolyse (TEN)) wurden in Zusammenhang mit der Anwendung von Phenytoin berichtet. Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome dieser schweren unerwünschten Wirkungen informiert und engmaschig bezüglich des Auftretens von Hautreaktionen überwacht werden.

Das Risiko für das Auftreten von SJS oder TEN ist in den ersten Behandlungswochen am höchsten. Wenn Anzeichen oder Symptome für ein SJS oder eine TEN auftreten (z.B. ein progredienter Hautausschlag, oft mit Blasenbildung oder begleitenden Schleimhautläsionen), muss die Therapie mit Phenytoin beendet werden. Der Verlauf von SJS und TEN wird massgeblich von der frühzeitigen Diagnosestellung und dem sofortigen Absetzen aller verdächtigen Arzneimittel bestimmt, d.h. frühzeitiges Absetzen verbessert die Prognose.

Nach Auftreten eines SJS oder einer TEN in Zusammenhang mit der Anwendung von Phenytoin darf der Patient/die Patientin nie wieder mit Phenytoin behandelt werden.

Personen, die von Thailändern oder Han-Chinesen abstammen

HLA-B*1502 kann mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten des Stevens-Johnson-Syndroms (SJS) verbunden sein bei Personen, die von Thailändern oder Han-Chinesen abstammen und mit Phenytoin behandelt werden. Wenn bekannt ist, dass diese Patienten die Genvariante HLA-B*1502 aufweisen, sollte die Anwendung von Phenytoin nur in Erwägung gezogen werden, wenn der Nutzen höher als die Risiken eingeschätzt wird.

Bei Menschen kaukasischer oder japanischer Herkunft ist die Häufigkeit des Allels HLA-B* 1502 extrem gering. Deshalb können nach dem derzeitigen Kenntnisstand bezüglich des Risikos keine Rückschlüsse auf einen Zusammenhang gezogen werden. Adäquate Informationen über einen Zusammenhang bei Personen anderer ethnischer Herkunft sind zurzeit nicht verfügbar.

Genomweite Fallkontroll-Assoziationsstudien bei taiwanesischen, japanischen, malaysischen und thailändischen Patienten zeigten ein erhöhtes Risiko für schwere Hautreaktionen (severe cutaneous adverse reactions. SCARs) bei Trägern der CYP2C9*3-Variante mit verminderter Funktion.

CYP2C9-Metabolismus

Phenytoin wird über das Cvtochrom-P450-Enzvm CYP2C9 verstoffwechselt. Bei Patienten, die Träger der Varianten CYP2C9*2 oder CYP2C9*3 mit verminderter Funktion sind (intermediäre oder langsame Metabolisierer von CYP2C9-Substraten), könnte ein Risiko für erhöhte Phenytoin-Konzentrationen im Plasma mit nachfolgender Toxizität bestehen. Bei bekannten Trägern der CYP2C9*2- oder-*3-Allele mit verminderter Funktion wird eine engmaschige Überwachung des klinischen Ansprechens empfohlen. Eine Überwachung der Phenytoin-Konzentration im Plasma kann erforderlich sein.

Osteomalazie

Phenytoin beschleunigt den Abbau von Vitamin D und seinen wirksamen Metaboliten an den Lebermikrosomen, damit besteht ein Risiko einer Osteomalazie.

Wichtige Hinweise für die Behandlung

Die Therapie sollte in regelmässigen Abständen – im ersten ¼ Jahr monatlich, später halbjährlich – unter Kontrolle der Arzneimittel-Plasmakonzentration, des Blutbildes, der Leberenzyme (GOT, GPT, Gamma-GT), der alkalischen Phosphatase (als Hinweis auf eine Osteoporose oder Osteomalazie) und im Kindesalter zusätzlich der Schilddrüsenfunktion (Wachstum) erfolgen.

Bei Patienten, die unter Antikoagulantien stehen, empfiehlt sich eine regelmässige Kontrolle des Quickwertes.

Mässige, stabile Leukopenien unter Blutbildkontrollen sowie eine isolierte Erhöhung der Gamma-GT zwingen nicht zum Therapieabbruch.

Pflanzliche Präparate, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, sollten während der Behandlung mit Phenytoin nicht angewendet werden, weil das Risiko des Absinkens des Phenytoin-Plasmaspiegels besteht und sich damit der klinische Effekt von Phenytoin verringert.

Absetzen/Therapieumstellung

Plötzliches Absetzen kann eine Anfallshäufung bzw. einen Status epilepticus hervorrufen. Deswegen sollte, wenn möglich, die Dosis langsam reduziert werden, bei gleichzeitigem Einschleichen einer anderen antiepileptischen Medikation.

Hilfsstoffe von besonderem Interesse

Phenytoin-Gerot Tabletten enthalten Laktose. Patienten mit der seltenen hereditären Galaktoseintoleranz, schwerem Laktase-Mangel oder Glucose-Galaktose-Malabsorption sollten Phenytoin-Gerot Tabletten nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Wirkung anderer Arzneimittel auf Phenytoin-Gerot

Die gleichzeitige Anwendung von Antazida kann zu einem Abfall des Phenytoin-Plasmaspiegels führen. Die chronische Einnahme von Primidon, Vigabatrin, Theophyllin oder Alkohol kann den Phenytoin-Plasmaspiegel erniedrigen. Darüber hinaus können Reserpin, Sucralfat, Diazoxid, Lopinavir und Ritonavir den Phenytoinspiegel senken.

Folgende Wirkstoffe können den Plasmaspiegel von Phenytoin erhöhen: akute Alkoholeinnahme, orale Antikoagulantien, Antibiotika (z.B. Chloramphenicol, Erythromycin, Isoniazid, Trimethoprim, Sulfonamide), Antiepileptika (Ethosuximid, Felbamat, Mesuximid, Oxcarbazepin, Sultiam, Stiripentol, Valproat), Antihistaminika (Cimetidin, Ranitidin), Antimykotika (z.B. Amphotericin B, Fluconazol, Ketoconazol, Miconazol, Itraconazol), Kalziumkanalhemmer (Diltiazem, Nifedipin), Psychopharmaka (Fluoxetin, trizyklische Antidepressiva, Viloxazin), nichtsteroidale Antirheumatika, Amiodaron, Benzodiazepine, Cycloserin, Disulfiram, Fluoropyrimidine (z.B. Fluorouracil oder Fluorouracil-Prodrugs wie Capecitabin), Halothan, Methylphenidat, Omeprazol, P-Aminosalicylsäure (PAS), Ticlopidin und Tolbutamid.

Durch Interaktion mit den genannten Wirkstoffen kann es zu erhöhten Phenytoin-Plasmakonzentrationen bis hin zu Symptomen einer Phenytoinvergiftung kommen. Patienten, die Phenytoin gleichzeitig mit den hier genannten Wirkstoffen einnehmen, sollten regelmässig auf Symptome einer Phenytoinvergiftung und erhöhte Phenytoin-Plasmakonzentrationen hin überwacht werden.

Folgende Wirkstoffe können den Plasmaspiegel von Phenytoin erhöhen oder erniedrigen: Carbamazepin, Phenobarbital, Valproat, Zytostatika, Ciprofloxacin, Chlordiazepoxid, Diazepam. Der Mechanismus der Interaktion mit dem Antibiotikum Ciprofloxacin ist unklar.

Bei zusätzlicher Gabe von Valproat oder dessen Dosiserhöhung kann die Menge des freien Phenytoins (Konzentration des nicht eiweissgebundenen Anteils) ansteigen, ohne dass der Plasmaspiegel des Gesamtphenytoin erhöht ist. Dadurch kann das Risiko für das Auftreten von unerwünschten Wirkungen, insbesondere einer Hirnschädigung, erhöht werden (s.a. Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Wirkung von Phenytoin-Gerot auf andere Arzneimittel

Phenytoin kann die Plasmakonzentration von Rifampicin erhöhen.

Phenytoin induziert das Cytochrom P-450-System (überwiegend das Isoenzym CYP3A4), so dass die Plasmakonzentrationen von Substanzen, die über das Cytochrom-P-450-System abgebaut werden, verringert werden können und deren Dosis ggf. den klinischen Erfordernissen anzupassen ist.

Dies gilt beispielsweise für die folgenden Substanzen: Antiepileptika (Carbamazepin, Felbamat, Lamotrigin, Stiripentol, Valproat), Kalziumkanalblocker (z.B. Nicardipin, Nimodipin), Immunsuppressiva (z.B. Ciclosporin, Tacrolimus), Muskelrelaxanzien (z.B. Alcuronium, Pancuronium, Vecuronium), typische und atypische Neuroleptika (z.B. Haloperidol, Clozapin, Quetiapin), Psychopharmaka (z.B. Paroxetin, trizyklische Antidepressiva), Tetracycline (z.B. Doxycyclin), orale Antikoagulanzien (z. B. Rivaroxaban, Dabigatran, Apixaban, Edoxaban), Lacosamid, Ticagrelor, Statine (z.B. Atorvastatin, Simvastatin), antineoplastische Mittel (z.B. Irinotecan, Paclitaxel, Teniposid), Virustatika (z.B. Lopinavir, Ritonavir), Albendazol Plasmaspiegel aktiver Metabolite verringert), Diazoxid, Digitoxin, Furosemid, Itraconazol und andere Imidazol-Derivate, Kortikosteroide, Methadon, Östrogene, Praziquantel, Theophyllin, Verapamil, Tenofoviralafenamid und Afatinib, Vitamin D und orale Kontrazeptiva. Die empfängnisverhütende Wirkung der «Pille» kann daher unsicher werden.

Weiterhin sind Wechselwirkungen möglich bei gleichzeitiger Einnahme von Propoxyphen, Salicylaten

und Sulfonamiden.

Die Toxizität von Methotrexat kann verstärkt werden.

Die gleichzeitige Verabreichung von Phenytoin und Valproat wurde mit einem erhöhten Risiko einer mit Valproat assoziierten Hyperammonämie in Verbindung gebracht; Patienten, die gleichzeitig mit diesen beiden Arzneimitteln behandelt werden, sollten auf Anzeichen und Symptome einer Hyperammonämie überwacht werden.

Die Wirkung von Phenytoin kann bei gleichzeitiger Einnahme von Folsäure vermindert werden.

Der Serumspiegel von Phenytoin kann vermindert werden bei gleichzeitiger Anwendung von pflanzlichen Präparaten, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten. Johanniskraut induziert enzymatisch die Metabolisierung von Phenytoin. Pflanzliche Präparate, die Johanniskraut enthalten, sollten deshalb nicht mit Phenytoin kombiniert werden. Der induzierende Effekt kann für 2 Wochen nach der letzten Behandlung mit Johanniskraut weiterbestehen. Wenn ein Patient bereits mit Johanniskraut behandelt wird, müssen die Spiegel der Antiepileptika überprüft und Johanniskraut abgesetzt werden. Der Spiegel des Antikonvulsivums kann nach dem Absetzen von Johanniskraut ansteigen. Eine Dosisanpassung des Antikonvulsivums kann nötig werden.

Andere Interaktionen

Die gleichzeitige enterale Ernährung bewirkt eine Abnahme der Plasmakonzentration von Phenytoin. Eine regelmässige Plasmakonzentrationsbestimmung ist deshalb in diesen Fällen indiziert und eine Nahrungskarenz von 2 Stunden vor und nach Gabe von Phenytoin muss eingehalten werden.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Phenytoin-Gerot sollte bei Frauen im gebärfähigen Alter nicht eingenommen werden, es sei denn, der mögliche Nutzen überwiegt nach sorgfältiger Abwägung alternativer geeigneter Behandlungsmöglichkeiten die Risiken. Die Frau sollte umfassend über das Risiko einer möglichen Schädigung des Fötus bei einer Behandlung mit Phenytoin während der Schwangerschaft aufgeklärt werden. Sie sollte die Risiken verstehen und sich der Notwendigkeit einer entsprechenden Planung einer Schwangerschaft bewusst sein. Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte vor Beginn der Behandlung mit Phenytoin-Gerot die Durchführung eines Schwangerschaftstests in Betracht gezogen werden.

Während der Behandlung und bis einen Monat nach dem Absetzen der Behandlung sollten Frauen im gebärfähigen Alter eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden. Aufgrund der Enzyminduktion kann Phenytoin-Gerot zu einem Versagen der therapeutischen Wirkung von hormonellen Kontrazeptiva führen, daher sollten Frauen im gebärfähigen Alter in Bezug auf die Anwendung anderer wirksamer Verhütungsmethoden beraten werden (siehe Rubrik «Interaktionen»). Es sollten mindestens eine wirksame Verhütungsmethode (z.B. ein Intrauterinpessar) oder zwei sich ergänzende Verhütungsmethoden, einschliesslich einer Barrieremethode, angewendet werden. Bei der Wahl der Verhütungsmethode sollten in jedem Fall die individuellen Umstände berücksichtigt und die Patientin in die Überlegungen einbezogen werden.

Schwangerschaft

Phenytoin ist beim Menschen plazentagängig.

Phenytoin kann schädliche Wirkungen auf den menschlichen Fötus bzw. das Neugeborene haben.

Eine pränatale Exposition gegenüber Phenytoin kann das Risiko für kongenitale Fehlbildungen und andere unerwünschte Entwicklungsergebnisse erhöhen. Beim Menschen ist eine Phenytoin-Exposition während der Schwangerschaft mit einer 2- bis 3-fach höheren Häufigkeit von schweren Fehlbildungen verbunden als in der Allgemeinbevölkerung, bei der die Häufigkeit bei 2-3 % liegt.

Fehlbildungen wie Lippen-Kiefer-Gaumenspalten, Herzfehler, kraniofaziale Fehlbildungen, Hyperplasie der Finger und Fingernägel und Wachstumsanomalien (einschließlich Mikrozephalie und pränatale Wachstumsstörungen) wurden entweder einzeln oder im Rahmen eines fetalen Hydantoin-Syndroms bei Kindern von Frauen mit Epilepsie gemeldet, die während der Schwangerschaft Phenytoin einnahmen. Neurologische Entwicklungsstörungen wurden bei Kindern von Frauen mit Epilepsie gemeldet, die während der Schwangerschaft nur Phenytoin oder Phenytoin in Kombination mit anderen Antiepileptika anwendeten. Studien zum Risiko neurologischer Entwicklungsstörungen bei Kindern mit Exposition gegenüber Phenytoin während der Schwangerschaft erbrachten widersprüchliche Ergebnisse. Ein entsprechendes Risiko kann nicht ausgeschlossen werden.

Phenytoin-Gerot sollte während der Schwangerschaft nicht eingenommen werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt nach sorgfältiger Abwägung alternativer geeigneter Behandlungsmöglichkeiten die Risiken.

Die Frau sollte umfassend über die Risiken der Behandlung mit Phenytoin während der Schwangerschaft aufgeklärt werden und die Risiken verstehen.

Wenn nach sorgfältiger Abwägung der Risiken und des Nutzens keine alternative Behandlungsmöglichkeit in Frage kommt und die Behandlung mit Phenytoin-Gerot fortgesetzt wird, sollte die niedrigste wirksame Dosis Phenytoin angewendet werden.

Wenn eine Schwangerschaft geplant ist. sollten alle Anstrengungen unternommen werden, um auf eine geeignete alternative Behandlung umzustellen, noch bevor es zur Empfängnis kommt und bevor die Empfängnisverhütung abgesetzt wird. Wenn eine Frau schwanger wird, während sie Phenytoin erhält, sollte sie an einen Spezialisten überwiesen werden, um die Phenytoin-Behandlung neu zu bewerten und alternative Behandlungsmöglichkeiten in Betracht zu ziehen.

Eine erforderliche antiepileptische Therapie soll während der Schwangerschaft nicht abgebrochen werden, da sich eine Anfallshäufung bei der Mutter negativ auf die Entwicklung des Fötus auswirken kann.

Zur weiteren Risikoverminderung sollte eine Kombination mit anderen Arzneimitteln vermieden werden. Während der Schwangerschaft, aber auch post-partal, muss die Medikation durch Kontrollen des Serumspiegels und EEG überprüft werden.

Die Gabe von Folsäure in der Schwangerschaft erweist sich als günstig (vgl. jedoch auch Kapitel «Interaktionen»). Ebenso von Vorteil ist die Gabe von Vitamin D zur Vermeidung von Osteomalazie.

Zur Vermeidung von Blutungskomplikationen bei Neugeborenen wird die prophylaktische Gabe von Vitamin K1 in der letzten Woche der Schwangerschaft an die Mutter bzw. post-partum an das Neugeborene angeraten.

Reproduktionstoxizität

Phenytoin passiert die Plazenta und erreicht im fetalen Plasma ähnliche Konzentrationen wie im maternalen. Es akkumuliert in der fetalen Leber.

Die Inzidenz von Fehlbildungen bei intrauteriner Phenytoin-Exposition ist offenbar abhängig von der Höhe der Dosierung. Daher sollte, besonders zwischen dem 20. und 40. Schwangerschaftstag, die niedrigste anfallskontrollierende Dosis gewählt werden.

Eine für Phenytoin typische Fehlbildung ist die Hypoplasie der Nägel bzw. der ganzen Nagelphalanx. Wie bei anderen Antikonvulsiva sind auch für Phenytoin Fehlbildungen unterschiedlicher Art beschrieben worden. Die Patientinnen hatten Phenytoin meist in Kombination mit anderen Antikonvulsiva/Barbituraten eingenommen. Es ist bisher ungeklärt, inwieweit Phenytoin für diesen Effekt verantwortlich ist; ein Beitrag der Grunderkrankung und/oder genetischer Faktoren ist wahrscheinlich.

Bei pränatal Phenytoin-exponierten Säuglingen muss in den ersten 12 Lebensstunden mit einer Erniedrigung der Vitamin-K-abhängigen Koagulationsfaktoren gerechnet werden. Hämorrhagien bei Neugeborenen sind beschrieben worden.

Es liegen Fallberichte über die Ausbildung von Neuroblastomen bei pränatal Phenytoin-exponierten Kindern vor. Ein ursächlicher Zusammenhang zwischen einer Phenytoin-Exposition der Mütter und einer Tumorausbildung der Kinder kann bislang aufgrund der geringen belegten Fallzahl nicht nachgewiesen werden.

Stillzeit

Phenytoin geht zum Teil in die Muttermilch über.

Abstillen ist in der Regel nicht erforderlich, jedoch sollte der Säugling auf fehlende Gewichtszunahme und überhöhtes Schlafbedürfnis hin überwacht werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Zu Beginn einer Phenytoin-Behandlung, bei höherer Dosierung und/oder Kombination mit am Zentralnervensystem angreifenden Pharmaka kann das Reaktionsvermögen soweit verändert sein, dass unabhängig von der Auswirkung des behandelten Grundleidens die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Mass bei gleichzeitigem Alkoholgenuss.

Unerwünschte Wirkungen

Die dosisabhängigen unerwünschten Wirkungen treten bei einem Drittel der Patienten, meist bei Plasmakonzentrationen über 20 µg/ml, auf.

«Sehr häufig» (≥1/10),

«Häufig» (1/100, <1/10),

«Gelegentlich» (>1/1000, <1/100),

«Selten» (>1/10'000, <1/1000),

«Sehr selten» (<1/10'000).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten (>1/10'000, <1/1000): Blutbildveränderungen wie Leukopenie, (meistens durch Folsäuremangel bedingte) megaloblastäre Anämien.

Nicht bekannt: Aplasie der roten Blutkörperchen.

In der Literatur finden sich Hinweise, dass Phenytoin akute Porphyrie-Attacken auslösen kann.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig (>1/100, <1/10): Ataxie, zunehmende Erregbarkeit, hochfrequenter Ruhetremor, Dyskinesien, bulbäre Sprache, Merkfähigkeitsstörungen und Störungen der intellektuellen Leistungsfähigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen.

Sehr selten (<1/10'000) kann im Rahmen einer Langzeitbehandlung eine Polyneuropathie auftreten.

Es bestehen Hinweise, dass bei langfristiger Therapie mit Plasmakonzentrationen über 25 µg/ml sowie klinischen Zeichen einer Intoxikation – auch beim Einhalten der empfohlenen Standarddosierung – eine Kleinhirnatrophie auftreten kann.

Bei einer Langzeittherapie mit Phenytoin zusammen mit anderen Antiepileptika, insbesondere Valproinsäure, kann es – vor allem bei erhöhter Konzentration an nichteiweissgebundenem Phenytoin – zu Zeichen einer Hirnschädigung (Enzephalopathie) kommen: vermehrte Krampfanfälle, Antriebslosigkeit (Stupor), Muskelschwäche (muskuläre Hypotonie), Bewegungsstörungen (choreatische Dyskinesien) und schwere Allgemeinveränderungen im EEG.

Parästhesie, Somnolenz.

Augenerkrankungen

Häufig (>1/100, <1/10): Diplopie, Nystagmus.

Herzerkrankungen

Selten (>1/10'000, <1/1000): Asystolien durch Hemmung des Sinusknotens, Blockade der Überleitung und durch Unterdrückung des Kammer-Ersatzrhythmus bei totalem AV-Block, Blutdruckabfall sowie zur Verschlechterung einer vorbestehenden Herz- bzw.

Ateminsuffizienz, insbesondere bei intravenöser Anwendung, Herzrhythmusstörungen, in Einzelfällen Kammerflimmern.

Da die Refraktärzeit des AV-Knotens aber verkürzt werden kann, ist eine Beschleunigung der Ventrikelfrequenz möglich.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig (>1/100, <1/10): Gingivahyperplasie; Geschmacksstörungen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich (>1/1000, <1/100): Chloasma.

Selten (>1/10'000, <1/1000): allergische Exantheme, Stevens-Johnson-Syndrom, Lyell-Syndrom.

Selten (>1/10'000, <1/1000) kann es bei jungen Mädchen und Frauen zur Entwicklung eines Hirsutismus kommen.

Es gibt Hinweise aus der Literatur, welche das Auftreten von Erythema multiforme und/oder Lyell-Syndrom bei Phenytoin-Einnahme unter gleichzeitig schrittweise reduzierter Corticosteroid-Therapie und kranialer Bestrahlung beschreiben.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr selten (<1/10'000) wurde eine Muskelschwäche (myasthenisches Syndrom) beobachtet, die sich nach dem Absetzen von Phenytoin zurückbildet.

Bei Patienten, die mit Phenytoin über lange Zeit behandelt wurden, gibt es Berichte über verminderte Knochendichte, Osteopenie, Osteoporose und Frakturen. Der Mechanismus, durch den Phenytoin den Knochenmetabolismus beeinflusst, wurde noch nicht identifiziert.

Allgemeine Erkrankungen

Häufig (>1/100, <1/10): Abgeschlagenheit.

In wenigen Fällen treten bei längerer Gabe schwere allergische Reaktionen, wie z.B. exfoliative Dermatitis, Fieber, Lymphdrüsenschwellungen, Beeinträchtigungen der blutbildenden Organe und des Knochenmarkes, Leberfunktionsstörungen, evtl. unter Beteiligung anderer Organsysteme auf. Wegen der schlechten Prognose dieser Nebenwirkung ist das Arzneimittel sofort abzusetzen und der Patient sorgfältig zu überwachen.

Kinder und Jugendliche

Das Profil an unerwünschten Wirkungen von Phenytoin ist in der Regel bei Kindern und Erwachsenen ähnlich. Bei pädiatrischen Patienten und Patienten mit schlechter Mundhygiene treten häufiger Gingivahyperplasien (Zahnfleischwucherungen) auf.

 

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Initial ist eine Magenspülung und Gabe von Aktivkohle sowie intensivmedizinische Überwachung erforderlich. Hämodialyse, forcierte Diurese, Peritonealdialyse sind wenig wirksam. Über die Wirksamkeit der hämatogenen Kohleperfusion sowie der kompletten Plasmasubstitution und Transfusion liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor. Aus diesem Grunde wird eine intensive internistische Therapie ohne spezielle Detoxikationsverfahren, aber mit Kontrolle der Plasmakonzentration empfohlen.

Symptome bei länger anhaltender Überdosierung: starrer Blick, Appetitlosigkeit, Erbrechen, Gewichtsverlust, Apathie und Sedierung, Wahrnehmungs- und Bewusstseinsstörungen bis hin zum Koma.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

N03AB02

Wirkungsmechanismus

Phenytoin gehört in die Gruppe der Hydantoine mit starker antikonvulsiver Wirkung. Durch Hyperpolarisation wirkt es stabilisierend auf die Membranen zentraler und peripherer Nerven, wodurch die Ausbreitung von Anfallspotentialen in der Grosshirnrinde gehemmt wird.

Die Verstärkung inhibitorischer Impulse im Kleinhirn trägt zur antikonvulsiven Wirkung bei.

Pharmakodynamik

An der Nervenfaser hat Phenytoin, im Gegensatz zu Lokalanästhetika, keinen Einfluss auf die Leitfähigkeit. Auch hier werden die Reizschwelle und der normale Erregungsablauf nicht verändert. Phenytoin stabilisiert jedoch die Membran des Neurons gegen den Einfluss repetitiver Reize.

Klinische Wirksamkeit

Keine Angaben.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Gabe erfolgt die Resorption von Phenytoin hauptsächlich aus dem Dünndarm. Nach der Einzeldosis wird der maximale Plasmaspiegel im Allgemeinen nach 4-6 h (Bereich 3-12 h) erreicht. Die Bioverfügbarkeit unterliegt starken inter- und intraindividuellen Schwankungen. Bei krankhaften Veränderungen des Gastrointestinaltraktes (z.B. Diarrhö, Milchintoleranz, Malabsorptionssyndrom) kann die Resorption von Phenytoin gestört sein.

Distribution

Phenytoin wird vornehmlich an Serumalbumin gebunden (83-94%). Niedrige Albuminwerte, z.B. bei Hunger, Leber- und Nierenerkrankungen, erhöhen den Anteil an freiem Phenytoin. Bei Neugeborenen ist die Eiweissbindung erniedrigt.

Der mittlere therapeutische Bereich der Plasmakonzentration liegt zwischen 10-20 µg/ml, Konzentrationen über 25 µg/ml können im toxischen Bereich liegen.

Phenytoin passiert die Placenta leicht, es werden ähnliche Plasmakonzentrationen bei Mutter und Fötus gefunden. Die Muttermilch enthält 10-20% der Plasmakonzentration.

Metabolismus

Phenytoin wird zu mehr als 95% in der Leber (grösstenteils über CYP2C9 und zu einem geringen Teil über CYP2C19) biotransformiert. Der Hauptmetabolit ist das Glucuronid des p-Hydroxy-diphenyl-hydantoins, das im enterohepatischen Kreislauf zirkuliert.

Metabolisierungsstörungen (Krankheiten der Leber) führen zum Ansteigen des Wirkstoffspiegels und damit zur Gefahr einer Intoxikation.

Elimination

Da Phenytoin eine Sättigungskinetik aufweist, ist die Halbwertszeit von der Höhe des Plasmaspiegels abhängig. Sie beträgt zwischen 20-60 h, im Kindesalter ist sie in der Regel kürzer. Die Ausscheidung erfolgt primär biliär und nach Zwischenschaltung des enterohepatischen Kreislaufes sekundär über die Niere, vorwiegend durch Filtration und tubuläre Sekretion.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Phenytoin soll mit besonderer Vorsicht bei Patienten mit Leber- und Nierenfunktionsstörungen angewendet werden. Regelmässige Kontrolluntersuchungen sind durchzuführen.

Präklinische Daten

Akute Toxizität

Die akute Toxizität von Phenytoin ist bei oraler Verabreichung relativ niedrig, bei i.v. Injektion höher und bei intraperitonealer Applikation am höchsten. Die Toleranzgrenze bei oraler Applikation liegt für Ratten bei 2200 mg/kg KG.

Die LD50 für Kaninchen liegt nach i.v. Injektion bei 125 mg/kg KG, die LD50 für Hunde bei 90 mg/kg KG, für Mäuse bei 146 mg/kg KG und für Ratten bei 162 mg/kg KG.

Chronische Toxizität

Bei Versuchen zur chronischen Toxizität zeigte sich, dass orale Gaben von 110 mg/kg KG und Tag von Hunden über 3-6 Monate gut vertragen wurden.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Zu Phenytoin liegen neben einer Reihe negativer Befunde zur Mutagenität auch Hinweise auf eine Induktion von Chromosomenmutationen vor. Diese Hinweise können aufgrund der mangelhaften Qualität der Untersuchungen nicht abschliessend bewertet werden. In Langzeituntersuchungen an Mäusen wurden maligne und benigne proliferative Veränderungen des lymphatischen Systems beobachtet. Die Relevanz dieser Beobachtung für den Menschen ist unklar.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Phenytoin kann mit dem Metyrapon- und dem Dexamethason-Test sowie mit den Bestimmungen von Calcium und Zucker im Blut interferieren, daneben kann die Konzentration an proteingebundenem Jod infolge Verdrängung vermindert sein.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP.» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25°C) in der Originalverpackung, vor Licht geschützt und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

25930 (Swissmedic).

Packungen

Phenytoin-Gerot Tabl. 100. (B)

Phenytoin-Gerot Tabl. 1000 (Klinikpackung). (B)

Zulassungsinhaberin

axapharm ag, 6340 Baar.

Herstellerin

G.L. Pharma GmbH, A-8502 Lannach.

Stand der Information

Dezember 2021.


Zuletzt aktualisiert am 01.10.2022