Information destinée aux patients

Information professionnelle

Ézétimibe Axapharm
Axapharm AG
Composition

Principe actif: Ezetimibum 10 mg.

Excipients: Lactosum monohydricum; excipiens pro compresso.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés à 10 mg d’ézétimibe.

Indications/Possibilités d’emploi

Hypercholestérolémie primaire

Ézétimibe Axapharm en association avec un inhibiteur de l’HMG-CoA-Réductase (statine) ou en monothérapie diminue, en accompagnement d’un régime, les valeurs trop élevées de cholestérol total, de cholestérol LDL, d’apolipoprotéine B, de triglycérides ainsi que de cholestérol non HDL et augmente le taux de cholestérol HDL chez les patients atteints d’hypercholestérolémie primaire (familiale hétérozygote et non familiale).

Ézétimibe Axapharm en association avec du fénofibrate diminue, à côté d’un régime, les valeurs élevées de cholestérol total, de cholestérol LDL et d’apolipoprotéine B et de cholestérol non HDL chez les patients atteints d’hyperlipidémie mixte.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Ézétimibe Axapharm, en association avec une statine, diminue les valeurs trop élevées de cholestérol total et de cholestérol LDL chez les patients atteints d’hypercholestérolémie familiale homozygote. Les patients peuvent bénéficier d’autres traitements concomitants (comme une aphérèse LDL).

Sitostérolémie homozygote (phytostérolémie)

Ézétimibe Axapharm diminue les valeurs trop élevées de sitostérol et de campestérol chez les patients atteints de sitostérolémie homozygote.

Aucun effet bénéfique de Ézétimibe Axapharm sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires n’a encore été démontré.

Posologie/Mode d’emploi

Le patient devrait suivre un régime hypolipémiant approprié, qu’il devra maintenir pendant le traitement par Ézétimibe Axapharm.

La posologie recommandée de Ézétimibe Axapharm est de 10 mg d’ézétimibe une fois par jour, utilisé soit seul soit en association avec une statine ou du fénofibrate. Ézétimibe Axapharm peut être pris à tout moment, indépendamment des repas. Dans le cas d’une utilisation concomitante de Ézétimibe Axapharm et d’une statine, veuillez consulter également l’information professionnelle du médicament en question. L’association d’ézétimibe avec une statine et un fénofibrate n’est pas permise.

Emploi chez des patients âgés

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients âgés (voir également sous «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Emploi chez des patients pédiatriques

Enfants et adolescents à partir de 10 ans: aucune adaptation posologique n’est nécessaire (voir sous «Pharmacocinétique»).

Enfants de moins de 10 ans: un traitement à l’ézétimibe n’est pas recommandé.

Emploi en cas d’insuffisance hépatique

Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère (score de Child Pugh 5-6), aucune adaptation posologique n’est normalement nécessaire.

Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (score de Child Pugh 7-9) ou sévère (score de Child Pugh >9), le traitement à l’ézétimibe n’est pas recommandé (voir également sous «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Emploi en cas de troubles de la fonction rénale

Chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale, aucune adaptation posologique n’est normalement nécessaire (voir également sous «Pharmacocinétique»).

Contre-indications

Hypersensibilité vis-à-vis du principe actif ou de l’un des excipients.

Lors de l’utilisation simultanée de Ézétimibe Axapharm et d’une statine ou de fénofibrate, il convient de prendre en compte l’information professionnelle du médicament en question.

Le traitement par Ézétimibe Axapharm en association avec une statine est contre-indiqué pendant la grossesse ou l’allaitement.

Ézétimibe Axapharm en association avec une statine est contre-indiqué chez les patients présentant une affection hépatique évolutive ou des élévations persistantes et inexpliquées des transaminases sériques.

Mises en garde et précautions

Si l’ézétimibe doit être utilisé en même temps qu’une statine ou du fénofibrate, veuillez vous référer à l’information professionnelle du médicament en question.

Enzymes hépatiques

Des augmentations des transaminases (≥ 3 fois la limite supérieure de la norme [LSN]) ont été observées lors d’études contrôlées sur l’association de l’ézétimibe et d’une statine. Lorsque Ézétimibe Axapharm est administré en même temps qu’une statine, la fonction hépatique devrait être vérifiée au début du traitement ainsi que selon les instructions de l’information professionnelle de la statine en question (voir sous «Effets indésirables»).

Dans une étude clinique randomisée et contrôlée, avec une durée d’observation médiane de 4.9 ans, plus de 9000 patients souffrant d’une affection rénale chronique ont reçu soit de l’ézétimibe 10 mg en association avec de la simvastatine dosée à 20 mg par jour (n = 4650), soit un placebo (n = 4620). L’incidence de valeurs de transaminases augmentées de façon répétée (à >3x la LSN) a été de 0.7% sous l’association ézétimibe/simvastatine et de 0.6% sous placebo.

Insuffisance hépatique

En raison de l’absence de données sur les effets d’une exposition plus intense à l’ézétimibe chez des patients atteints d’insuffisance hépatique modérée à sévère, Ézétimibe Axapharm n’est pas recommandé chez ces patients (voir sous «Pharmacocinétique»).

Système musculaire squelettique

Des rapports de post-marketing sur l’ézétimibe ont fait état de cas de myopathie et de rhabdomyolyse, sans mentionner de lien de causalité. La plupart des patients ayant développé une rhabdomyolyse étaient déjà traités aux statines avant le début du traitement à l’ézétimibe. Il existe de très rares rapports de rhabdomyolyse sous une monothérapie à l’ézétimibe, et très rarement sur des cas dans lesquels de l’ézétimibe a été administré en même temps que des médicaments qui sont un facteur de risque connu de rhabdomyolyse. Au début du traitement à Ézétimibe Axapharm, il faut signaler à tous les patients qu’il existe un risque de myopathie. Les patients devraient être instruits de la nécessité de communiquer au médecin les myalgies inexpliquées, une sensibilité musculaire ou une faiblesse musculaire. L’emploi de Ézétimibe Axapharm et de la statine prise en même temps devrait être arrêté immédiatement si une myopathie est diagnostiquée ou suspectée. Les indices laissant supposer la présence d’une myopathie sont les symptômes mentionnés et un taux de créatine phosphokinase(CPK) >10x LSN.

Dans une étude clinique randomisée et contrôlée, avec une durée d’observation médiane de 4.9 ans, plus de 9'000 patients souffrant d’une affection rénale chronique ont reçu soit de l’ézétimibe 10 mg en association avec de la simvastatine dosée à 20 mg par jour (n = 4650), soit un placebo (n = 4620). L’incidence de myopathie/rhabdomyolyse a été de 0.2% sous l’association ézétimibe/simvastatine et de 0.1% sous placebo.

Fibrates

L’administration simultanée avec d’autres fibrates, à l’exception du fénofibrate, n’a pas été examinée. C’est pourquoi l’administration de Ézétimibe Axapharm avec d’autres fibrates (à l’exception du fénofibrate) n’est pas recommandée (voir sous «Interactions»).

Fénofibrate

Lorsque l’on suspecte une cholélithiase chez un patient qui prend Ézétimibe Axapharm et du fénofibrate, des examens de la vésicule biliaire sont indiqués, et un autre traitement hypolipémiant doit être envisagé (voir sous «Effets indésirables» et la notice d’emballage du fénofibrate).

L’association d’ézétimibe avec une statine et le fénofibrate n’est pas recommandée aussi longtemps que son emploi n’a pas été étudié.

Ciclosporine

La prudence est de mise lors de l’emploi simultané d’ézétimibe et de ciclosporine. La concentration de ciclosporine doit être surveillée chez les patients prenant en même temps Ézétimibe Axapharm et de la ciclosporine (voir sous «Interactions»).

Anticoagulants

Lors d’un traitement simultané à la warfarine ou à un autre antagoniste de la vitamine K (par ex. Marcoumar, Sintrom), le temps de Quick ainsi que l’INR devraient être déterminés à intervalles rapprochés (voir sous «Interactions»).

Ce médicament contient du lactose. Les patients atteints de la rare intolérance héréditaire au galactose, d’un déficit en lactase de Lapp ou d’une malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Interactions

Des études précliniques ont montré que l’ézétimibe n’induit pas les enzymes du métabolisme contrôlé par le cytochrome P450. Lors des études cliniques de pharmacocinétique, l’ézétimibe n’a influencé ni l’activité métabolique du cytochrome P450-1A2, -2D6, -2C8/9 et -3A4 ni l’activité de la N-acétyltransférase.

L’ézétimibe utilisé en même temps que la dapsone, le dextrométhorphane, la digoxine, des contraceptifs oraux (éthinylestradiol et lévonorgestrel), le glipizide ou le midazolam iv n’a eu aucune influence sur la pharmacocinétique de ces derniers. La cimétidine utilisée en même temps que l’ézétimibe n’a eu aucune influence sur la biodisponibilité de ce dernier.

Antacides

L’utilisation simultanée d’antacides a diminué le taux d’absorption de l’ézétimibe, sans toutefois modifier la biodisponibilité de ce dernier. Aucune signification clinique n’est accordée à cette diminution du taux d’absorption.

Cholestyramine

L’utilisation simultanée de cholestyramine a diminué la surface sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (AUC) de l’ézétimibe total (ézétimibe et glucuronide d’ézétimibe) d’environ 55%. La prise de Ézétimibe Axapharm devrait se faire au moins 2 heures avant ou 4 heures après l’utilisation de cholestyramine.

Ciclosporine

Lors d’un traitement simultané à la ciclosporine et à l’ézétimibe, des augmentations des taux d’ézétimibe (en moyenne d’un facteur 3.4, chez un patient atteint d’insuffisance rénale sévère d’un facteur 12) ont été observées chez des patients ayant subi une transplantation rénale, et des élévations des taux de ciclosporine ont été observées chez des volontaires sains (+15%, après des doses répétées de 20 mg d’ézétimibe).

Fibrates

La sécurité et l’efficacité de l’utilisation simultanée d’ézétimibe en association avec du fénofibrate a été examinée dans le cadre d’une étude clinique (voir sous «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»). L’administration simultanée d’ézétimibe en association avec d’autres fibrates n’a pas été examinée. L’association d’ézétimibe et d’autres fibrates (à l’exception du fénofibrate) n’est pas recommandée.

Fénofibrate

Au cours d’une étude pharmacocinétique, l’utilisation simultanée d’ézétimibe en association avec le fénofibrate a augmenté la concentration de l’ézétimibe total de près de 1.5 fois.

Gemfibrozil

Au cours d’une étude pharmacocinétique, l’utilisation simultanée d’ézétimibe en association avec le gemfibrozil a augmenté la concentration de l’ézétimibe total de près de 1.7 fois.

Statines

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n’a été observée lors de l’utilisation simultanée d’ézétimibe et d’atorvastatine, de simvastatine, de pravastatine, de lovastatine, de fluvastatine ou de rosuvastatine.

Warfarine

L’emploi simultané d’ézétimibe (10 mg par jour) au cours d’une étude ayant fait appel à 12 volontaires du sexe masculin n’a pas eu d’effet significatif sur la biodisponibilité de la warfarine et sur le temps de prothrombine. Il existe toutefois des rapports de post-marketing sur des patients ayant pris de l’ézétimibe en plus d’un traitement à la warfarine, c’est pourquoi l’INR devrait être déterminé à intervalles rapprochés (voir sous «Mises en garde et précautions»).

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de donnée clinique concernant l’utilisation en cas de grossesse. Les études de monothérapie avec l’ézétimibe menées sur des animaux n’ont pas mis en évidence, directement ou indirectement, d’effet nocif sur la grossesse, le développement embryonnaire/foetal, la naissance ou le développement post-natal (voir sous «Données précliniques»). Toutefois, la prudence est de rigueur en cas de prescription d’ézétimibe à des femmes enceintes.

L’utilisation simultanée d’ézétimibe et de lovastatine, de simvastatine, de pravastatine ou d’atorvastatine dans le cadre d’études sur le développement embryonnaire/foetal chez des rates gravides n’a pas mis en évidence d’effet tératogène. Chez des lapines gravides, un faible nombre de malformations squelettiques a été observé (voir sous «Données précliniques»). Lors de l’utilisation simultanée d’ézétimibe et de fénofibrate, aucun effet tératogène n’a été observé chez les rats et les lapins.

Si l’ézétimibe doit être administré en même temps qu’une statine, veuillez vous référer aux instructions s’y rapportant dans l’information professionnelle de la statine en question.

Période d’allaitement

Des études chez des rates ont montré que l’ézétimibe passe dans le lait maternel. On ignore si l’ézétimibe passe également dans le lait maternel humain. C’est pourquoi l’utilisation d’ézétimibe chez des femmes qui allaitent n’est pas recommandée, sauf si l’avantage attendu justifie le risque potentiel pour l’enfant.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Des études concernant les effets sur l’aptitude à conduire et à utiliser des machines n’ont pas été menées. En raison des effets indésirables possibles, la capacité de réaction, l’aptitude à conduire et à utiliser des outils et des machines peuvent être altérées.

Effets indésirables

Des études cliniques d’une durée allant jusqu’à 112 semaines, au cours desquelles l’ézétimibe 10 mg a été administré seul (N=2396), en association avec une statine (N=11'308) ou avec le fénofibrate (N=185), ont montré: l’ézétimibe était généralement bien toléré. Chez 1691 patients traités en monothérapie, l’incidence totale des effets indésirables de l’ézétimibe par comparaison avec le placebo était de 13.9% par rapport à 15.5% et le taux d’abandons thérapeutiques en raison d’effets indésirables dus au traitement était de 2.3% sous ézétimibe et de 2.1% sous placebo.

Les effets indésirables ci-après ont été rapportés comme fréquents (1/100; <1/10) ou occasionnels (1/1000; <1/100) chez les patients traités par l’ézétimibe (N=2396) en monothérapie, et avec une plus grande incidence qu’avec le placebo (N=1159) ou chez les patients traités par l’ézétimibe co-administré avec une statine (N=11'308) et avec une plus grande incidence qu’avec une statine administrée seule (N=9361):

Monothérapie à l’ézétimibe

Investigations

Occasionnels: augmentation d’ALAT et/ou ASAT, de CPK, de γ-GT ou des tests fonctionnels hépatiques.

Organes respiratoires (troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux)

Occasionnels: toux.

Troubles gastro-intestinaux

Fréquents: douleurs abdominales, diarrhées, flatulence.

Occasionnels: dyspepsie, reflux gastro-oesophagien, nausées.

Troubles du système immunitaire

Des allergies (1.7% sous ézétimibe par rapport à 0.8% sous placebo) ont été observées lors des études cliniques.

Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os

Occasionnels: arthralgie, crampes musculaires, douleurs cervicales.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Occasionnels: perte de l’appétit.

Troubles vasculaires

Occasionnels: bouffées vasomotrices, hypertension.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquents: fatigue.

Occasionnels: douleur à la poitrine, douleurs.

Autres effets sous traitement associant l’ézétimibe et une statine

Investigations

Fréquents: augmentation d’ALAT et/ou ASAT.

Troubles du système nerveux

Fréquents: maux de tête.

Occasionnels: paresthésie.

Troubles gastro-intestinaux

Occasionnels: sécheresse buccale, gastrite.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés

Occasionnels: prurit, rash, urticaire.

Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os

Fréquents: myalgie.

Occasionnels: douleur dorsale, faiblesse musculaire, douleurs des extrémités.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Occasionnels: asthénie, œdème périphérique.

Traitement associant l’ézétimibe et le fénofibrate

Troubles gastro-intestinaux

Fréquents: douleurs abdominales.

Au cours d’une étude clinique multicentrique, menée en double-aveugle, contrôlée par placebo, chez des patients atteints d’hyperlipidémie mixte, 625 patients ont été traités durant 12 semaines au maximum, et 576 durant une année au maximum. La fréquence (intervalle de confiance de 95%) d’augmentations cliniquement significatives (>3x LSN successives) des transaminases sériques était de 4.5% (1.9; 8.8) pour la monothérapie au fénofibrate et de 2.7% (1.2; 5.4) pour l’ézétimibe en association avec le fénofibrate, adapté à la durée du traitement. Les fréquences correspondantes de cholécystectomies étaient de 0.6% (0.0; 3.1) pour la monothérapie au fénofibrate et de 1.7% (0.6; 4.0) pour l’ézétimibe en association avec le fénofibrate (voir sous «Mises en garde et précautions»).

Valeurs de laboratoire

Lors des études cliniques contrôlées sur la monothérapie, l’incidence des augmentations cliniquement significatives des transaminases sériques (augmentations d’ALAT et/ou ASAT ≥ 3 fois la limite supérieure de la norme) était similaire sous ézétimibe (0.5%) et sous placebo (0.3%). Lors des études cliniques contrôlées sur des associations, cette incidence était de 1.3% chez les patients qui recevaient l’ézétimibe en même temps qu’une statine et de 0.4% chez les patients traités par une statine seule. Ces augmentations étaient en général asymptomatiques, n’étaient pas en rapport avec une cholestase et revenaient aux valeurs d’avant traitement soit à la fin du traitement, soit au cours de celui-ci (voir sous «Mises en garde et précautions»).

Les augmentations cliniquement significatives de CPK (≥ 10 fois la limite supérieure de la norme) chez les patients sous ézétimibe en monothérapie ou sous traitement associant l’ézétimibe et une statine étaient similaires aux augmentations observées sous placebo ou sous monothérapie avec une statine.

Expériences de post-marketing

Les autres événements indésirables rapportés depuis la mise sur le marché du médicament sont les suivants. Ces événements indésirables ayant été rapportés de façon spontanée, leur fréquence réelle n’est pas connue et ne peut donc pas être estimée.

Troubles de la circulation sanguine et lymphatique

Thrombocytopénie.

Troubles du système immunitaire

Réactions d’hypersensibilité, y compris anaphylaxie, angio-œdème, éruptions cutanées et urticaire.

Troubles du système nerveux

Vertiges, particulièrement en association à une statine, paresthésie.

Troubles gastro-intestinaux

Pancréatite, constipation.

Troubles hépato-biliaires

Hépatite, ictère, cholélithiase, cholécystite.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés

Erythème polymorphe.

Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os

Myalgie, myosite, myopathie/rhabdomyolyse (voir sous «Mises en garde et précautions»).

Investigations

Augmentation des transaminases, augmentation des taux de CPK.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Asthénie.

Troubles psychiatriques

Dépression.

Organes respiratoires (troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux)

Dyspnée.

Surdosage

Au cours d’études cliniques, l’utilisation de 50 mg/jour d’ézétimibe chez 15 volontaires sains pendant une période pouvant aller jusqu’à 14 jours, de 40 mg/jour jusqu’à 56 jours chez 18 patients atteints d’hypercholestérolémie primaire et 40 mg/jour jusqu’à 26 semaines chez 27 patients atteints de sitostérolémie homozygote a été en général bien tolérée. Chez les animaux, aucun effet toxique n’a été observé lors de l’administration de doses uniques de 5000 mg/kg d’ézétimibe à des rats et des souris ainsi que de 3000 mg/kg d’ézétimibe à des chiens.

De rares cas de surdosage à l’ézétimibe ont été rapportés, et la plupart d’entre eux n’ont pas été associés à un effet indésirable. Les effets indésirables rapportés n’étaient pas sévères. En cas de surdosage, des mesures symptomatiques et de soutien devraient être prises.

Dans le cas d’une utilisation concomitante d’ézétimibe et d’une statine, veuillez consulter également l’information professionnelle du médicament en question.

Propriétés/Effets

Code ATC: C10AX09

Mécanisme d’action

Ézétimibe Axapharm appartient à une nouvelle classe de substances hypolipémiantes. Il a été démontré chez l’homme que Ézétimibe Axapharm inhibe l’absorption intestinale du cholestérol et des phytostérols apparentés. Ézétimibe Axapharm est efficace après prise orale, alors que son mécanisme d’action se différencie de celui d’autres classes de médicaments qui diminuent le cholestérol (par ex. statines, échangeurs anioniques (résines), dérivés de l’acide fibrique et phytostérols). L’ézétimibe se lie à la protéine de transport des stérols, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsable de l’absorption de cholestérol et de phytostérols dans l’intestin grêle.

Dans des études précliniques, l’ézétimibe se déposait sur la bordure en brosse de l’intestin grêle et inhibait l’absorption de cholestérol, ce qui conduisait à une diminution du transport depuis l’intestin vers le foie. Moins de cholestérol est ainsi stocké dans le foie et la clairance du cholestérol à partir du sang est augmentée. L’ézétimibe n’augmente pas l’élimination par voie biliaire (comme les échangeurs d’anions), ni n’inhibe la synthèse du cholestérol dans le foie (comme les statines).

Pharmacodynamie

Au cours d’une étude clinique d’une durée de deux semaines chez 18 patients atteints d’hypercholestérolémie, l’ézétimibe a inhibé l’absorption intestinale d’environ 54% en comparaison avec le placebo. L’ézétimibe diminue le passage du cholestérol intestinal vers le foie en inhibant son absorption. Les statines diminuent la synthèse de cholestérol dans le foie. Ces mécanismes se conjuguent pour permettre une diminution complémentaire du cholestérol. En association avec une statine, l’ézétimibe a non seulement permis la diminution des taux de cholestérol total, de cholestérol LDL, d’apolipoprotéine B, de cholestérol non HDL et de triglycérides, mais a de surcroît entraîné une augmentation du taux de cholestérol HDL allant au-delà des résultats obtenus par monothérapie. L’ézétimibe en association avec le fénofibrate améliore les taux élevés de cholestérol total, de cholestérol LDL, d’apolipoprotéine B, de triglycérides, de cholestérol HDL et de cholestérol non HDL chez les patients atteints d’hyperlipidémie mixte.

Des études cliniques montrent que des taux trop élevés de cholestérol total, de cholestérol LDL et d’apolipoprotéine B, la composante protéinique principale du cholestérol LDL, favorisent le développement de l’athérosclérose chez l’homme. De surcroît, des valeurs basses de cholestérol HDL participent au développement de l’athérosclérose. Des études épidémiologiques ont montré l’existence d’une corrélation directe entre les taux de mortalité et de morbidité cardiovasculaires et les taux de cholestérol total et LDL ainsi qu’une corrélation inverse avec le taux de cholestérol HDL. Tout comme le cholestérol LDL, les lipoprotéines, qui sont riches en cholestérol et en triglycérides, parmi elles également les VLDL (very low density lipoproteins), les IDL (intermediate density lipoproteins) et les remnants, peuvent favoriser une athérosclérose. Il n’existe à ce jour aucune étude clinique à long terme sur l’effet de l’ézétimibe sur la mortalité et la morbidité.

La sélectivité de l’ézétimibe pour l’inhibition de l’absorption du cholestérol a été étudiée dans une série d’études précliniques. L’ézétimibe inhibe l’absorption du [14C]-cholestérol sans agir sur l’absorption des triglycérides, des acides gras, des acides biliaires, de la progestérone, de l’éthinylestradiol ou des vitamines liposolubles A et D.

Efficacité clinique

Hypercholestérolémie primaire

Monothérapie

L’ézétimibe a été étudié chez 1719 patients atteints d’hypercholestérolémie primaire dans le cadre de deux études multicentriques, menées en double-aveugle, contrôlées par placebo, d’une durée de douze semaines. En comparaison avec le placebo, l’ézétimibe 10 mg a diminué significativement les taux de cholestérol total, de cholestérol LDL, d’apolipoprotéine B, de cholestérol non HDL et de triglycérides et a augmenté le taux de cholestérol HDL (voir le Tableau 1). La diminution du cholestérol LDL était indépendante de l’âge, du sexe, de l’appartenance ethnique et du taux initial de cholestérol LDL. De plus, l’ézétimibe n’a eu aucune influence sur les concentrations plasmatiques des vitamines liposolubles A, D et E, ni sur le temps de prothrombine, et n’a pas inhibé la synthèse des corticostéroïdes par les glandes surrénales.

Tableau 1

Changement moyen sous l’ézétimibe chez des patients atteints d’hypercholestérolémie primaire

 

Groupe de traitement

N

Cholestérol total

Cholestérol LDL

Apo B

Cholestérol non HDL

Triglycéridesa

Cholestérol HDL

Étude 1

Placebo

205

+1

+1

-1

+1

-1

-1

Ézétimibe

622

-12

-18

-15

-16

-7

+1

Étude 2

Placebo

226

+1

+1

-1

+2

+2

-2

Ézétimibe

666

-12

-18

-16

-16

-9

+1

Données groupées
(Ét. 1 & 2)

Placebo

431

0

+1

-2

+1

0

-2

Ézétimibe

1288

-13

-18

-16

-16

-8

+1

a Valeur médiane du changement en pour cent par rapport à la valeur initiale.

Traitement combiné avec une statine

Instauration du traitement par l’ézétimibe simultanément avec une statine

Un total de 1187 patients atteints d’hypercholestérolémie ont été examinés au cours de 4 études multicentriques réalisées en double-aveugle, contrôlées par placebo, d’une durée de douze semaines. L’ézétimibe 10 mg a été utilisé soit en monothérapie, soit en association avec l’atorvastatine, la simvastatine, la pravastatine ou la lovastatine à différents dosages. La diminution du taux de cholestérol LDL obtenue par l’association de l’ézétimibe avec le dosage correspondant le plus faible (10 mg) de toutes les statines était similaire ou supérieure à la diminution du cholestérol LDL obtenue avec la dose la plus élevée de chacune de ces statines en monothérapie (voir Tableau 2).

Tableau 2

Changement moyen de la concentration plasmatique du cholestérol LDL, calculé après adjonction d’ézétimibe aux statines, en pour cent par rapport à la valeur initiale

 

Étude atorvastatine

Étude simvastatine

Étude pravastatine

Étude lovastatine

Placebo

+4

-1

-1

0

Ézétimibe

-20

-19

-20

-19

Statine 10 mg

-37

-27

-21

-20

Ézétimibe + statine 10 mg

-53

-46

-34

-34

Statine 20 mg

-42

-36

-23

-26

Ézétimibe + statine 20 mg

-54

-46

-40

-41

Statine 40 mg

-45

-38

-31

-30

Ézétimibe + statine 40 mg

-56

-56

-42

-46

Statine 80 mg

-54

-45

-

-

Ézétimibe + statine 80 mg

-61

-58

-

-

Données groupées: tous les dosages de statines

-44

-36

-25

-25

Données groupées: tous les dosages d’ézétimibe + statines

-56

-51

-39

-40

Dans une analyse groupée de tous les dosages de l’association ézétimibe-statine, l’ézétimibe avait un effet positif sur les taux de cholestérol total, d’apolipoprotéine B, de cholestérol non HDL, de triglycérides et de cholestérol HDL (voir Tableau 3).

Tableau 3

Analyse groupée du changement moyen en pour cent par rapport aux taux initiaux de cholestérol total, d’apolipoprotéine B, de cholestérol non HDL, de triglycérides et de cholestérol HDL

 

Cholestérol total

Apo B

Cholestérol non HDL

Triglycéridesa

Cholestérol HDL

Ézétimibe + atorvastatine

-41

-45

-52

-33

+7

Atorvastatine seule

-32

-36

-41

-24

+4

Ézétimibe + simvastatine

-37

-41

-47

-29

+9

Simvastatine seule

-26

-30

-34

-20

+7

Ézétimibe + pravastatine

-27

-30

-36

-21

+8

Pravastatine seule

-17

-20

-23

-14

+7

Ézétimibe + lovastatine

-29

-33

-38

-25

+9

Lovastatine seule

-18

-21

-23

-12

+4

a Valeur médiane du changement en pour cent

L’ézétimibe ajouté à un traitement par statine préexistant

Un total de 769 patients atteints d’hypercholestérolémie ont été examinés dans le cadre d’une étude multicentrique, menée en double-aveugle, contrôlée par placebo, d’une durée de huit semaines. Ces patients étaient déjà traités avec une statine, sans avoir atteint la valeur cible en termes de cholestérol LDL fixée par le National Cholesterol Education Program (NCEP) (100-160 mg/dl selon la situation de départ). Ils ont été randomisés et traités soit par l’ézétimibe 10 mg, soit par le placebo, en plus de leur traitement par statine en cours.

Parmi les patients dont le taux initial au moment de l’inclusion n’avait pas atteint la valeur cible en termes de cholestérol LDL sous traitement par statine (environ 82%), une proportion de 72% sous ézétimibe et de 19% sous placebo a atteint le taux cible de cholestérol LDL à la fin de l’étude.

L’ézétimibe associé à un traitement par statine en cours a diminué significativement les taux de cholestérol total, de cholestérol LDL, d’apolipoprotéine B, de cholestérol non HDL et de triglycérides et a augmenté le taux de cholestérol HDL en comparaison avec le placebo (voir Tableau 4). Les diminutions des taux de cholestérol LDL étaient similaires pour toutes les statines.

Tableau 4

Changement moyen sous l’ézétimibe associé à un traitement en cours par statinea chez des patients atteints d’hypercholestérolémie primaire (changement moyen en pour cent par rapport au taux initial)

Traitement

(dose journalière)

N

Cholestérol total

Cholestérol LDL

Apo B

Cholestérol non HDL

Triglycéridesb

Cholestérol HDL

Traitement par statine en cours
+ placebo

390

-2

-4 (-6 mg/dlc)

-3

-3

-3

+1

Traitement par statine en cours
+ ézétimibe

379

-17

-25 (-36 mg/dlc)

-19

-23

-14

+3

a Pourcentage de patients par statine: 40% atorvastatine, 31% simvastatine, 29% autres (pravastatine, fluvastatine, cérivastatine, lovastatine).

b Valeur médiane du changement en pour cent par rapport à la valeur initiale.

c Changement du cholestérol LDL par rapport à la valeur initiale (138 mg/dl resp. 139 mg/dl pour statine + ézétimibe resp. statine + placebo).

L’ézétimibe ajouté à un traitement par statine a diminué le taux médian de protéines C réactives de 10%, et le placebo de 0% par rapport à la valeur initiale.

Une étude multicentrique, menée en double-aveugle, d’une durée de 14 semaines, a examiné 621 patients atteints d’hypercholestérolémie, présentant un taux de cholestérol LDL supérieur à 130 mg/dl malgré un traitement par l’atorvastatine 10 mg par jour. Les patients ont été randomisés et ont reçu soit l’ézétimibe 10 mg en association avec soit l’atorvastatine 10 mg, soit l’atorvastatine 20 mg. La posologie de l’atorvastatine pouvait être augmentée jusqu’à 80 mg dans le bras atorvastatine et jusqu’à 40 mg dans le bras avec association à l’ézétimibe dans le cas où les patients n’atteignaient pas la valeur cible de cholestérol LDL (<100 mg/dl). Le taux moyen initial pour le cholestérol LDL était de 187 mg/dl; environ 60% des patients présentaient une hypercholestérolémie familiale hétérozygote. À la fin de l’étude, la différence entre les deux bras de l’étude était significative en ce qui concerne l’obtention de la valeur cible de cholestérol LDL; 22% des patients dans le bras associant l’ézétimibe ont atteint le taux de cholestérol LDL visé en comparaison avec 7% des patients sous monothérapie à l’atorvastatine. La différence entre les deux bras en ce qui concerne la diminution du taux de cholestérol LDL était significative après 4 semaines; chez les patients sous association (ézétimibe + atorvastatine 10 mg), cette valeur avait diminué de 24%, chez les patients sous monothérapie (atorvastatine 20 mg) par contre de 9%. Des résultats similaires du taux de cholestérol LDL visé et de la diminution des taux de cholestérol LDL ont été obtenus dans le sous-groupe des patients atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote.

Dans le cadre d’une étude au design similaire, 100 patients atteints d’hypercholestérolémie qui n’avaient pas atteint la valeur cible en termes de taux de cholestérol LDL sous simvastatine 20 mg ont été examinés. L’adjonction d’ézétimibe 10 mg a apporté des avantages similaires par rapport à la titration de la dose de simvastatine seule, tels qu’ils sont décrits plus haut pour l’atorvastatine. C’est ainsi que des différences significatives ont été obtenues quant à l’obtention de la valeur cible de cholestérol LDL (27% pour l’ézétimibe + simvastatine contre 3% pour la monothérapie avec simvastatine) et à la diminution du taux de cholestérol LDL (24% pour l’ézétimibe + simvastatine par rapport à 11% pour la monothérapie à la simvastatine).

L’ézétimibe en association avec un fénofibrate

Au cours d’une étude clinique multicentrique, menée en double aveugle, contrôlée par placebo, 625 patients atteints d’hyperlipidémie mixte ont été traités durant 12 semaines au maximum, et 576 durant une année au maximum. Les patients ont été randomisés et ont reçu soit du placebo, soit de l’ézétimibe seul, soit 160 mg de fénofibrate seul soit de l’ézétimibe en association avec 160 mg de fénofibrate.

L’ézétimibe en association avec le fénofibrate a diminué de manière significative les taux élevés de cholestérol total, de cholestérol LDL et d’apolipoprotéine B et de cholestérol non HDL par rapport au fénofibrate seul. La diminution en pour cent des taux de triglycérides et l’augmentation du taux de cholestérol HDL sous le traitement à l’ézétimibe en association avec le fénofibrate était comparable à celle observée sous le traitement au fénofibrate seul (voir le Tableau 5).

Tableau 5

Modification moyenne sous l’ézétimibe en association avec le fénofibrate chez des patients atteints d’hyperlipidémie mixte (modification moyennea en pour cent par rapport à la valeur initialeb après 12 semaines)

Traitement

(dose journalière)

N

Cholestérol total

Cholestérol LDL

Apo B

Triglycéridesa

Cholestérol HDL

Cholestérol non HDL

Placebo

63

0

0

-1

-9

+3

0

Ézétimibe

185

-12

-13

-11

-11

+4

-15

Fénofibrate 160 mg

188

-11

-6

-15

-43

+19

-16

Ezétimibe + fénofibrate 160 mg

183

-22

-20

-26

-44

+19

-30

a Valeur médiane du changement en pour cent par rapport à la valeur initiale des triglycérides.

b Valeur initiale – sans traitement hypolipémiant.

Les améliorations au niveau des valeurs lipidiques après une année de traitement étaient en accord avec les valeurs après 12 semaines.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Une étude en double aveugle, randomisée, d’une durée de 12 semaines, a été réalisée pour documenter l’efficacité de l’ézétimibe dans le traitement de l’hypercholestérolémie familiale homozygote. 50 patients diagnostiqués cliniquement et/ou génétiquement comme ayant une hypercholestérolémie familiale homozygote, déjà sous traitement à l’atorvastatine ou à la simvastatine 40 mg avec ou sans aphérèse d’accompagnement, ont été inclus. Ces patients ont été randomisés en trois groupes de traitement: l’atorvastatine ou la simvastatine (80 mg), l’ézétimibe 10 mg avec l’atorvastatine ou la simvastatine (40 mg), l’ézétimibe 10 mg avec l’atorvastatine ou la simvastatine (80 mg). Les résultats sont présentés dans le Tableau 6. L’ézétimibe en association avec l’atorvastatine (40 ou 80 mg) ou la simvastatine (40 ou 80 mg) a diminué significativement les taux de cholestérol LDL par comparaison avec une augmentation de la posologie de la monothérapie à la simvastatine ou à l’atorvastatine de 40 mg à 80 mg.

Tableau 6

Changement moyen sous l’ézétimibe chez des patients atteints d’hypercholestérolémie familiale homozygote

(changement moyen en pour cent par rapport au taux initial)

Traitement (dose journalière)

N

Cholestérol LDL

Atorvastatine (80 mg) ou

simvastatine (80 mg)

17

-7

Ézétimibe + atorvastatine (40, 80 mg) ou

simvastatine (40, 80 mg)

33

-21

Analyse des sous-groupes:

Ézétimibe + atorvastatine (80 mg) ou

simvastatine (80 mg)

17

-27

Sitostérolémie homozygote (phytostérolémie)

Une étude multicentrique, randomisée, d’une durée de huit semaines, réalisée en double aveugle, a été menée afin d’étudier l’efficacité de l’ézétimibe dans le traitement de la sitostérolémie homozygote. Au total, 37 patients atteints de sitostérolémie homozygote ont été randomisés et ont reçu l’ézétimibe 10 mg (n = 30) ou le placebo (n = 7). L’ézétimibe a diminué significativement les taux des deux plus importants phytostérols, le sitostérol de 21% et le campéstérol de 24% en comparaison avec les valeurs initiales. Chez les patients sous placebo, par contre, les taux ont augmenté par rapport aux valeurs initiales, le sitostérol de 4% et la campéstérine de 3%. La diminution des taux de phytostérols s’est maintenue pendant toute la durée de l’étude chez les patients sous l’ézétimibe.

Les diminutions des taux de sitostérol et de campéstérol chez les patients sous l’ézétimibe en association avec des échangeurs anioniques (n = 8) étaient similaires à celles observées chez des patients sans traitement supplémentaire par échangeurs anioniques (n = 21).

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration orale, l’ézétimibe est rapidement absorbé et principalement conjugué en un phényl-glucuronide (glucuronide d’ézétimibe) pharmacologiquement actif. La concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax) est atteinte en 1-2 heures pour le glucuronide d’ézétimibe et après 4-12 heures pour l’ézétimibe. La biodisponibilité absolue de l’ézétimibe ne peut pas être déterminée, car la substance est pratiquement insoluble dans les solutions aqueuses convenant aux injections.

Une prise simultanée de nourriture (repas à haute teneur en graisses ou repas sans graisses) n’avait aucune influence sur la biodisponibilité orale de l’ézétimibe, utilisé sous forme de comprimés d’ézétimibe à 10 mg. L’ézétimibe peut être pris indépendamment des repas.

Distribution

Chez l’homme, l’ézétimibe est lié à hauteur de 99.7% aux protéines plasmatiques, le glucuronide d’ézétimibe à hauteur de 88-92%.

Métabolisme

L’ézétimibe est principalement métabolisé dans l’intestin grêle et au niveau du foie par glucuronyl-conjugaison (une réaction de phase II) puis éliminé par la bile. Dans toutes les espèces étudiées, un métabolisme oxydatif minime a été observé (une réaction de phase I). L’ézétimibe et le glucuronide d’ézétimibe sont les deux substances principales identifiées dans le plasma, l’ézétimibe représentant env. 10-20% et le glucuronide d’ézétimibe env. 80-90% de la concentration plasmatique totale. L’ézétimibe et le glucuronide d’ézétimibe sont éliminés lentement du plasma, ce qui est un signe laissant clairement supposer l’existence d’un cycle entéro-hépatique. Le temps de demi-vie de l’ézétimibe et du glucuronide d’ézétimibe est d’env. 22 heures.

Élimination

Après administration orale d’une dose marquée radioactivement de 20 mg de [14C]-ézétimibe à des volontaires sains, env. 93% de la radioactivité totale plasmatique était à mettre sur le compte de l’ézétimibe total. Sur une période d’observation de 10 jours, env. 78% de la dose radioactive administrée a été retrouvée dans les fèces et 11% dans l’urine. Après 48 heures, la radioactivité avait disparu du plasma.

Cinétique pour certains groupes de patients

Patients pédiatriques

L’absorption et le métabolisme de l’ézétimibe chez les enfants et les adolescents (10-18 ans) sont similaires à ceux chez l’adulte. Il n’existe pas de différence entre la pharmacocinétique de l’ézétimibe total chez les adolescents et celle chez les adultes. A ce jour, on ne dispose d’aucune donnée concernant la pharmacocinétique chez les enfants de moins de 10 ans. L’expérience clinique concernant le traitement des enfants et des adolescents (9-17 ans) se limite aux cas de patients atteints d’hypercholestérolémie familiale homozygote ou de sitostérolémie.

Patients âgés

Les concentrations plasmatiques de l’ézétimibe total sont environ deux fois plus élevés chez les patients âgés (plus de 65 ans) que chez les patients plus jeunes (18-45 ans). La baisse de la valeur du cholestérol LDL et le profil de sécurité de l’ézétimibe sont toutefois similaires chez les volontaires âgés ou plus jeunes. C’est pourquoi aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients plus âgés, mais aucune étude clinique spécifique n’a été réalisée chez des patients plus âgés atteints d’insuffisance hépatique ou rénale.

Insuffisance rénale

Après administration d’une dose unique de 10 mg d’ézétimibe à des patients (n = 8) atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance moyenne de la créatinine ≤30 ml/min), l’AUC moyenne pour l’ézétimibe total était augmentée d’environ 1.5 fois en comparaison avec celle chez des volontaires sains (n = 9).

Un patient (après transplantation rénale, sous traitements médicamenteux multiples dont la ciclosporine) a présenté une exposition 12 fois supérieure à l’ézétimibe total.

Insuffisance hépatique

Après administration d’une dose unique de 10 mg d’ézétimibe à des patients atteints d’insuffisance hépatique légère (score de Child Pugh 5 ou 6), l’AUC pour l’ézétimibe total était environ 1.7 fois plus élevée que chez les volontaires sains. Dans une étude d’une durée de 14 jours avec administrations multiples (10 mg par jour) chez des patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée (score de Child Pugh 7-9), l’AUC moyenne pour l’ézétimibe total au premier et au quatorzième jour était environ 4 fois plus élevée que celle de volontaires sains. Pour les patients atteints d’insuffisance hépatique légère, aucune adaptation posologique n’est normalement nécessaire. Étant donné que les suites d’une exposition accrue à l’ézétimibe total des patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (score de Child Pugh >9) ne sont pas connues, l’ézétimibe n’est pas recommandé chez ces patients (voir sous «Mises en garde et précautions»).

Sexe

La concentration plasmatique de l’ézétimibe total est légèrement plus élevée chez les femmes que chez les hommes (<20%). La diminution du taux de cholestérol LDL et le profil de sécurité de l’ézétimibe sont similaires chez les hommes et les femmes. C’est pourquoi aucune adaptation posologique n’est nécessaire en fonction du sexe.

Race

La méta-analyse des études de pharmacocinétique n’a pas montré de différence en termes de pharmacocinétique entre les sujets noirs et les Caucasiens.

Dans le cas d’une utilisation concomitante de Ézétimibe Axapharm et d’une statine, veuillez consulter également l’information professionnelle du médicament en question.

Données précliniques

L’ézétimibe a été bien toléré par les souris, les rats et les chiens. Au cours d’études à long terme avec des posologies pouvant aller jusqu’à 1500 mg/kg chez les rats et 500 mg/kg chez les rates, jusqu’à 500 mg/kg chez les souris et jusqu’à 300 mg/kg chez les chiens, aucune organotoxicité spécifique n’a été retrouvée. Chez des chiens traités par l’ézétimibe (≥0.03 mg/kg/jour), la concentration de cholestérol dans le liquide biliaire était environ 2 à 3 fois plus élevée. Toutefois, l’administration de 300 mg/kg/jour pendant plus d’un an à des chiens n’a pas entraîné de lithiase biliaire ni d’autres effets hépato-biliaires. Chez des souris traitées par l’ézétimibe (0.3 à 5 mg/kg/jour) et nourries avec un régime normal ou riche en cholestérol, la concentration de cholestérol dans la vésicule biliaire était soit inchangée soit diminuée dans les limites de la normale. La signification de ces données précliniques pour l’homme n’est pas connue.

L’ézétimibe n’a eu aucune influence sur la fertilité des rats ou rates, n’a pas eu d’effet tératogène chez les rates ou les lapines et n’a pas influencé le développement pré- ou post-natal. L’ézétimibe n’a montré aucun potentiel de génotoxicité dans une série d’études menées in vivo et in vitro. L’ézétimibe ne s’est pas avéré être cancérigène dans des études de deux ans menées chez des souris et des rats.

L’innocuité de l’association d’ézétimibe et de statines ainsi que d’ézétimibe et de fénofibrate a été étudiée chez des rats et des chiens. Lors d’associations d’ézétimibe avec l’atorvastatine, la simvastatine, la pravastatine, la lovastatine ou le fénofibrate sur trois mois, les données toxicologiques correspondaient aux données observées sous des monothérapies de statines ou de fénofibrate. Dans une série d’essais in vivo et in vitro, l’ézétimibe en association avec l’atorvastatine, la simvastatine, la pravastatine, la lovastatine ou de fénofibrate n’a pas montré de potentiel génotoxique.

L’administration simultanée d’ézétimibe et de statines n’est pas tératogène chez les rats. Chez des lapines gravides, un faible nombre de malformations squelettiques (vertèbres soudées au niveau thoracique et caudal, diminution du nombre de vertèbres caudales) a été observé. Ces lapines ont été traitées à l’ézétimibe (1000 mg/kg; ≥146 fois l’exposition humaine thérapeutique avec 10 mg/jour sur la base de l’AUC0-24h pour l’ézétimibe total) et à la lovastatine (2.5 mg/kg et 25 mg/kg), à la simvastatine (5 mg/kg et 10 mg/kg), à la pravastatine (25 mg/kg et 50 mg/kg) ou à l’atorvastatine (5 mg/kg, 25 mg/kg et 50 mg/kg). L’exposition à la forme pharmacologiquement active des statines à une posologie de 10 mg/jour (simvastatine ou atorvastatine) ou 20 mg/jour (lovastatine et pravastatine) était équivalente à 1.4 fois (atorvastatine) jusqu’à 547 fois (lovastatine) l’exposition thérapeutique humaine sur la base de l’AUC0-24h.

L’administration simultanée d’ézétimibe (1000 mg/kg) et de fénofibrate (150 mg/kg chez des rats ou 100 mg/kg chez des lapins) ne s’est pas avérée tératogène. L’exposition totale d’ézétimibe correspondait à 5 fois (rats) ou 91 fois (lapins) l’exposition chez l’être humain sous la dose journalière de 10 mg, mesurée sur la base de l’AUC0-24h. L’exposition au fénofibrate correspondait à 38 fois (rats) et à 32 fois (lapins) l’exposition chez l’être humain mesurée sur la base de l’AUC0-24h.

Remarques particulières

Incompatibilités

Ne s’applique pas.

Conservation

Ézétimibe Axapharm ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP.» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Conserver au-dessous de 30°C, dans l’emballage original et hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

67060 (Swissmedic).

Présentation

Les comprimés de Ézétimibe Axapharm sont disponibles en emballages blister à 28 et 98 comprimés. (B)

Titulaire de l’autorisation

Axapharm SA, 6340 Baar.

Mise à jour de l’information

Décembre 2012.


Mise à jour 25.11.2020