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Métoprolol Axapharm retard
Axapharm AG
Composition

Principes actifs

Metoprololi succinas.

Excipients

Pellets de sucre/amidon

macrogol

dispersion de polyacrylate 30%

talc

povidone

cellulose microcristalline

stéarate de magnésium

acide silicique

dioxyde de silicium hautement dispersé

hypromellose

dioxyde de titane (E171).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Metoprololi succinas 23.75 mg, 47.5 mg, 95 mg resp. 190 mg, correspondant à 25 mg, 50 mg, 100 mg resp. 200 mg Metoprololi tartras par comprimé retard.

Indications/Possibilités d’emploi

Hypertension artérielle;

Angine de poitrine (prophylaxie au long cours);

Traitement de l’insuffisance cardiaque chronique des classes II et III selon la classification de la NYHA, en complément du traitement standard;

Troubles du rythme cardiaque, particulièrement tachyarythmies supraventriculaires;

Troubles circulatoires fonctionnels avec palpitations;

Prophylaxie de la migraine.

Posologie/Mode d’emploi

Les comprimés retard de Métoprolol Axapharm retard se prennent une fois par jour avec un verre d’eau. La prise peut se faire pendant ou en dehors des repas. Les comprimés retard de Métoprolol Axapharm retard sont sécables et peuvent être aisément divisés en deux pour une adaptation de la dose. Ils ne doivent être ni écrasés ni mâchés.

Les directives posologiques sont les suivantes:

Hypertension

Patients légèrement à moyennement hypertendus: Métoprolol Axapharm retard 50 une fois par jour le matin.

Pour les patients ne répondant pas à Métoprolol Axapharm retard 50, administrer Métoprolol Axapharm retard 100 ou 200 une fois par jour. Si nécessaire, un autre antihypertenseur peut être ajouté à la prescription.

Chez des hypertendus recevant un traitement antihypertenseur au long cours par 100-200 mg de Métoprolol Axapharm retard une fois par jour, on a observé une réduction de la mortalité, y compris par mort cardiaque subite, une diminution de la fréquence des accidents vasculaires cérébraux et des événements coronariens (voir «Propriétés/Effets»).

Angine de poitrine

Métoprolol Axapharm retard 100 ou 200 une fois par jour.

Dans les cas graves, la dose peut être augmentée en maintenant une prise unique.

Insuffisance cardiaque chronique

Chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque chronique et recevant le traitement standard, il faut ajuster la posologie de Métoprolol Axapharm retard au cas par cas.

Dose initiale: 1 comprimé à 25 mg une fois par jour pendant 2 semaines.

En cas d’insuffisance cardiaque de la classe III selon la classification de la NYHA, il est recommandé de commencer par 12.5 mg (un demi-comprimé à 25 mg) une fois par jour pendant la première semaine de traitement. On peut ensuite doubler la dose tous les 15 jours en allant jusqu’à une dose maximale de 200 mg une fois par jour. En traitement au long cours, la dose maximale recommandée est de 200 mg une fois par jour (ou la dose maximale tolérée par le patient).

Lors de chaque augmentation de la dose, il faut soigneusement vérifier la tolérance du traitement. En cas d’hypotension, il faut diminuer le traitement adjuvant. La survenue d’une hypotension initiale, en début de traitement, n’indique pas forcément que le traitement sera mal toléré au long cours. Dans un tel cas, le patient doit néanmoins prendre une dose moindre jusqu’à stabilisation de son état.

Troubles du rythme cardiaque

Métoprolol Axapharm retard 100 ou Métoprolol Axapharm retard 200 une fois par jour.

Si nécessaire, la dose peut être augmentée en maintenant une prise unique.

Troubles circulatoires fonctionnels avec palpitations

Métoprolol Axapharm retard 100 une fois par jour.

Si nécessaire, la dose peut être augmentée en maintenant une prise unique.

Prophylaxie de la migraine

Métoprolol Axapharm retard 100 ou Métoprolol Axapharm retard 200 une fois par jour.

Le traitement ne devrait pas être interrompu de manière brusque, mais doit être diminué progressivement, particulièrement chez les patients souffrant de maladie coronarienne et après un emploi prolongé (voir «Mises en garde et précautions»).

Instructions posologiques particulières

Insuffisance rénale

Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie en cas de troubles de la fonction rénale.

Perturbation de la fonction hépatique

Parce que le taux de liaison du métoprolol aux protéines plasmatiques est faible (5-10%), il n’est normalement pas nécessaire d’ajuster la posologie chez le patient souffrant de légers troubles hépatiques. Cependant, en cas de trouble grave de la fonction hépatique (par ex. anastomose porto-cave), il faut ajuster la posologie en conséquence.

Patients âgés

Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie chez les patients âgés.

Enfants et adolescents

Chez les patients hypertendus âgés de >6 ans, la dose initiale de métoprolol recommandée est de 1.0 mg/kg, sans toutefois dépasser 50 mg par jour. La dose est administrée une fois par jour et rapprochée aux puissances de dosage des comprimés Métoprolol Axapharm retard. Chez les patients ne répondant pas à 1.0 mg/kg, la dose peut être augmentée jusqu’à 2.0 mg/kg au maximum. Les doses supérieures à 200 mg une fois par jour n’ont pas été étudiées chez les enfants et les adolescents.

L’efficacité et la sécurité d’une utilisation chez les enfants âgés de <6 ans n’ont pas été étudiées.

Contre-indications

Hypersensibilité connue au principe actif métoprolol, à d’autres bêta-bloquants et leurs dérivés apparentés, ou à l’un des excipients.

Bloc atrio-ventriculaire de 2e et 3e degré, insuffisance cardiaque décompensée (œdème pulmonaire, hypoperfusion ou hypotension), traitement inotrope concomitant continu ou intermittent par des agonistes bêta, bradycardie sinusale cliniquement manifeste, syndrome du nœud sinusal (à l’exception des patients porteurs d’un stimulateur cardiaque permanent), troubles vasculaires artériels périphériques sévères, choc cardiogène, hypotension, bradycardie (pouls à moins de 50 battements/minute), phéochromocytome non traité (voir «Mises en garde et précautions»).

En cas de suspicion d’infarctus du myocarde aigu, les patients ne doivent pas prendre Métoprolol Axapharm retard lorsque la fréquence cardiaque est inférieure à 45 battements/minute, l’intervalle PQ >0.24 sec ou la pression artérielle systolique inférieure à 100 mmHg. De même, Métoprolol Axapharm retard ne doit pas être pris en cas d’insuffisance cardiaque grave (classe IV selon la classification de la NYHA).

Asthme bronchique grave ou antécédents de bronchospasme sévère.

Mises en garde et précautions

Les patients traités par des bêta-bloquants ne doivent pas recevoir des antagonistes du calcium du type du vérapamil par voie intraveineuse.

De manière générale, les patients hypertendus présentant simultanément une affection obstructive des voies respiratoires ne devraient pas recevoir de bêta-bloquants. Dans les cas où d’autres médicaments équivalents tels que les diurétiques par ex. ne sont pas supportés ou inefficaces, Métoprolol Axapharm retard peut être néanmoins administré en raison de sa cardiosélectivité. Dans ces circonstances, il faut choisir la dose efficace la plus faible possible et la posologie du bêta-2 stimulant doit être réajustée.

Une augmentation de la concentration plasmatique de Métoprolol Axapharm retard par un ralentissement de la métabolisation est possible lors de prédisposition génétique due à un polymorphisme pour la débrisoquine.

Le métoprolol affecte moins la libération d’insuline et le métabolisme des glucides que ne le font les bêta-bloquants non sélectifs. Contrairement aux bêta-bloquants non sélectifs, le métoprolol ne masque que partiellement les symptômes d’hypoglycémie chez les diabétiques. Il faut néanmoins être prudent. Il faut signaler aux diabétiques que les bêta-bloquants peuvent atténuer la tachycardie qui survient en cas d’hypoglycémie. Les autres signes d’hypoglycémie tels que vertiges ou sueurs ne sont parfois pas notablement inhibés. La transpiration peut même être renforcée.

Chez les patients présentant une décompensation cardiaque, celle-ci devrait être traitée avant et pendant l’administration de métoprolol.

Un trouble de conduction AV de degré modéré peut s’accentuer (et aller jusqu’au bloc AV).

Le métoprolol peut aggraver des troubles circulatoires artériels périphériques, essentiellement en raison de son effet hypotenseur.

Lorsque le métoprolol est administré à des patients présentant un phéochromocytome, ceux doivent recevoir concomitamment un alpha-bloquant (voir «Contre-indications»).

En cas de cirrhose du foie, la biodisponibilité des bêta-bloquants peut augmenter, ce qui provoque une augmentation des concentrations plasmatiques.

L’interruption brutale du traitement est dangereuse, surtout chez les patients à haut risque. Il faut donc éviter d’interrompre brutalement le traitement.

Le traitement par bêtabloquants ne doit pas être interrompu pendant une opération. Avant toute intervention chirurgicale, l’anesthésiste doit être informé que le patient est traité par métoprolol.

Les patients se soumettant à une opération ne concernant pas le cœur ne doivent pas recevoir de traitement aigu initial avec de fortes doses de métoprolol, étant donné qu’un tel traitement a été mis en rapport avec des problèmes tels que bradycardie, hypotension et accident vasculaire cérébral (notamment avec issue fatale) chez des patients présentant des facteurs de risque cardio-vasculaires.

S’il faut arrêter le traitement par Métoprolol Axapharm retard, il faut réduire la dose de métoprolol progressivement, en l’espace d’au moins 2 semaines. Il est recommandé de réduire la dose de moitié à chaque fois (utiliser un comprimé moins fortement dosé). À la dernière étape, prendre un demi-comprimé à 25 mg. Il faut prendre la dernière dose (12.5 mg) pendant au moins 4 jours avant d’arrêter complètement le traitement. S’il apparaît des symptômes pendant cette phase d’arrêt progressif du traitement, il faut réduire la dose plus lentement. Un arrêt brutal du traitement peut aggraver une insuffisance cardiaque chronique et augmenter le risque d’infarctus du myocarde et de mort cardiaque subite.

Pendant cette phase, il faut tout particulièrement surveiller les patients atteints de cardiopathie ischémique. Le risque d’événements coronariens, y compris de mort cardiaque subite, peut être augmenté pendant la phase d’arrêt du traitement bêta-bloquant.

Les patients prenant des bêta-bloquants présentent une évolution plus grave du choc anaphylactique.

Interactions

Le métoprolol peut renforcer l’effet d’autres antihypertenseurs. Une prudence particulière doit être observée lors de l’association inaugurale d’un bêta-bloquant avec la prazosine.

Les patients qui prennent concomitamment un anti-sympathique, d’autres bêta-bloquants (même sous forme de collyre) ou un inhibiteur de la MAO doivent être surveillés.

La nitroglycérine peut augmenter l’effet antihypertenseur des bêta-bloquants.

Lorsqu’une administration concomitante de clonidine doit être interrompue, le traitement par bêta-bloquants doit être arrêté plusieurs jours auparavant.

Lors de l’administration concomitante d’antagonistes du calcium (de type vérapamil, diltiazem) et/ou d’anti-arythmiques, prendre en compte la possibilité d’un effet inotrope et chronotrope négatif. Les patients traités par des bêta-bloquants ne doivent pas recevoir des antagonistes du calcium de type vérapamil par voie intraveineuse.

Les bêta-bloquants peuvent renforcer les effets inotropes et dromotropes négatifs d’anti-arythmiques (de type quinidine et amiodarone).

Les anesthésiants inhalatoires peuvent renforcer l’effet cardio-dépresseur présent lors d’un blocage des récepteurs bêta. L’association de glucosides digitaliques et de bêta-bloquants peut provoquer une prolongation du temps de conduction auriculoventriculaire et induire une bradycardie.

Le métoprolol est métabolisé par l’iso-enzyme 2D6 du cytochrome P450. Lors de l’utilisation concomitante de substances qui inhibent ou induisent l’iso-enzyme 2D6, les taux plasmatiques du métoprolol peuvent donc être modifiés.

Les taux plasmatiques du métoprolol peuvent augmenter lors de l’administration concomitante de substances métabolisées par le CYP2D6, par ex. les anti-arythmiques (par ex. amiodarone, quinidine), les anti-histaminiques (par ex. diphénhydramine), les antagonistes des récepteurs H2 (par ex. cimétidine), les antidépresseurs (par ex. clomipramine, inhibiteurs sélectifs de la recapture de sérotonine [ISRS]), les antipsychotiques (par ex. halopéridol) et les inhibiteurs de la COX-2 (par ex. célécoxib) ainsi que le ritonavir. En conséquence, l’effet hypotenseur de Métoprolol Axapharm retard peut être accentué.

Il faudra tenir compte de ce phénomène lors de l’ajustement posologique de Métoprolol Axapharm retard et veiller aux éventuels effets secondaires comme par ex. l’apparition d’une bradycardie.

La rifampicine peut abaisser la concentration plasmatique du métoprolol, ce qui peut entraîner une diminution de l’effet hypotenseur de Métoprolol Axapharm retard.

L’alcool peut augmenter la concentration plasmatique du métoprolol.

Le traitement concomitant par indométacine ou certains autres inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines peut réduire les effets antihypertenseurs du métoprolol.

Une administration concomitante d’adrénaline ou d’autres substances sympathicomimétiques (contenues par ex. dans un antitussif, des gouttes nasales ou collyres) entraîne des réactions hypertensives moindres avec un bêta-bloquant cardiosélectif qu’avec un bêta-bloquant non cardiosélectif.

La prudence est recommandée en cas de traitement des diabétiques par bêta-bloquants. Il peut s’avérer nécessaire de réajuster le traitement antidiabétique.

Le métoprolol peut diminuer la clairance d’autres médicaments (de la lidocaïne par ex.).

Grossesse, Allaitement

Grossesse

Le métoprolol ne doit pas être pris pendant la grossesse, sauf nécessité absolue.

Aucune étude contrôlée n’a été menée chez la femme enceinte.

D’une manière générale, les bêtabloquants réduisent la perfusion placentaire. Des études conduites chez l’être humain ont révélé des indices d’atteinte à la perfusion placentaire par le métoprolol. Cet effet a été mis en relation avec un retard de croissance, la mort intra-utérine de l’embryon, une fausse couche et le déclenchement prématuré du travail. C’est pourquoi il est recommandé de procéder à une surveillance fœto-maternelle adéquate lorsque des femmes enceintes sont traitées par métoprolol. Les bêtabloquants peuvent entraîner une bradycardie chez le fœtus, le nouveau-né et le petit enfant durant la période d’allaitement.

Les expérimentations animales n’ont révélé aucune toxicité directe ni indirecte ayant une incidence sur la grossesse, le développement embryonnaire, le développement fœtal et/ou le développement post-natal. En raison du risque d’apparition d’effets secondaires tels que par ex. bradycardie, hypotension et hypoglycémie chez le nouveau-né, le traitement par métoprolol doit être interrompu 48 à 72 heures avant la date prévue de l’accouchement. Si une telle interruption n’est pas possible, les nouveau-nés doivent faire l’objet d’une surveillance médicale étroite pendant les 48 à 72 heures suivant la naissance.

Allaitement

Le métoprolol ne doit pas être pris pendant la période d’allaitement, sauf nécessité absolue. Le métoprolol passe dans le lait maternel. Au moment de la naissance, les concentrations sériques sont comparables chez la mère et l’enfant. Dans le lait maternel, le métoprolol atteint une concentration environ trois fois supérieure à la concentration sérique mesurée chez la mère. Lors d’une prise quotidienne de 200 mg de métoprolol, env. 225 microgrammes par litre de lait sont excrétés. Bien que la quantité de substance absorbée avec le lait maternel ne constitue probablement pas un danger pour l’enfant, il faut surveiller les nourrissons quant aux signes d’un blocage bêta-adrénergique.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Métoprolol Axapharm retard peut ralentir le temps de réaction du patient dans la circulation automobile ou lors de l’utilisation de machines, étant donné qu’il peut survenir fréquemment des vertiges et très fréquemment une fatigue.

Effets indésirables

Les effets indésirables énumérés ci-après ont surtout été observés pendant les essais cliniques et lors de l’utilisation journalière des comprimés de métoprolol classiques (tartrate de métoprolol). Les définitions suivantes ont été utilisées afin de classer les effets indésirables par ordre de fréquence:

«Très fréquent» (≥1/10),

«Fréquent» (≥1/100 à <1/10),

«Occasionnel» (≥1/1000 à <1/100),

«Rare» (≥1/10'000 à <1/1000),

«Très rare» (<1/10'000).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très rare: thrombocytopénie.

Affections psychiatriques

Occasionnel: dépression, diminution de la faculté de concentration, somnolence ou insomnie, cauchemars.

Rare: nervosité, anxiété.

Très rare: modifications de la personnalité (telles que fluctuations de l’humeur), amnésie/troubles de la mémoire, confusion mentale, hallucinations.

Affections du système nerveux

Très fréquent: fatigue.

Fréquent: vertiges, céphalées.

Occasionnel: paresthésies, état d’épuisement.

Rare: faiblesse musculaire.

Affections oculaires

Rare: troubles visuels, sécheresse et irritation oculaires, conjonctivite, diminution de la sécrétion lacrymale.

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Très rare: acouphènes.

Affections cardiaques

L’emploi de bêta-bloquants dans les troubles du rythme cardiaque peut également s’avérer arythmogène comme c’est le cas avec tous les antiarythmiques.

Fréquent: bradycardie, palpitations.

Occasionnel: aggravation transitoire des symptômes d’insuffisance cardiaque, choc cardiogène chez les patients présentant un infarctus du myocarde aigu, bloc auriculo-ventriculaire du premier degré, œdèmes, douleur précordiale.

Rare: troubles de la conduction intracardiaque, insuffisance cardiaque, troubles du rythme cardiaque, syndrome de Raynaud.

Affections vasculaires

Fréquent: troubles orthostatiques (s’accompagnant très rarement de syncopes), froideur des mains et des pieds.

Très rare: gangrène chez le patient présentant une insuffisance artérielle grave préexistante.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent: dyspnée d’effort.

Occasionnel: bronchospasme, même chez des patients sans antécédents anamnestiques d’affection pulmonaire obstructive.

Rare: rhinite.

Affections gastro-intestinales

Fréquent: nausées, douleurs abdominales, diarrhée ou constipation.

Occasionnel: vomissements.

Rare: sécheresse buccale.

Très rare: modifications du goût.

Affections hépatobiliaires

Rare: modification des paramètres hépatiques.

Très rare: hépatite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Occasionnel: rougeur de la peau, exanthèmes (sous forme d’urticaire, de modifications cutanées psoriasiformes ou dystrophiques), accentuation de la transpiration.

Rare: chute de cheveux.

Très rare: photosensibilité, aggravation d’un psoriasis.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très rare: arthralgies.

Occasionnel: crampes musculaires.

Affections des organes de reproduction et du sein

Rare: troubles de la libido et d’impuissance.

Troubles généraux

Occasionnel: prise de poids.

L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Symptômes

Les symptômes d’un surdosage peuvent englober une hypotension, une insuffisance cardiaque, une bradycardie/bradyarythmie, des troubles de la conduction cardiaque, un bloc atrioventriculaire, un choc cardiogène, un arrêt cardiaque, un bronchospasme, des troubles de la conscience (pouvant aller jusqu’au coma), des nausées, des vomissements et une cyanose.

La prise concomitante d’alcool, d’antihypertenseurs, de quinidine ou de barbituriques peut accentuer les signes et les symptômes.

Mesures

Dans le cas d’un surdosage, les mesures nécessaires doivent être prises pour stabiliser et surveiller les fonctions vitales du patient.

Propriétés/Effets

Code ATC

C07AB02

Mécanisme d’action

Métoprolol Axapharm retard est une formulation à libération contrôlée de principe actif, destinée à une administration journalière orale unique.

Le principe actif contenu dans les comprimés retard est le succinate de métoprolol, stocké sous forme d’une multitude de micro-sphères. Chacune de celles-ci est recouverte d’une membrane composée d’un polymère. Après la prise, le comprimé se dissout très vite pour permettre aux petites billes de se distribuer dans tout le système digestif, où le métoprolol est libéré de manière continue pendant 20 heures. Le taux de libération est indépendant de facteurs physiologiques tels que la valeur du pH ou le péristaltisme.

Le métoprolol, le principe actif de Métoprolol Axapharm retard, est un β1-bloquant cardiosélectif. Il est efficace à des doses plus faibles sur les récepteurs bêta-1, situés principalement dans le cœur, que celles qui seraient nécessaires pour agir sur les récepteurs bêta-2 qui prédominent dans les bronches et les vaisseaux périphériques.

Le métoprolol est dénué d’effet stabilisateur des membranes ou d’activité agoniste partielle (intrinsic sympathomimetic activity = ISA).

Le métoprolol diminue ou inhibe les effets agonistes des catécholamines qui aboutissent à une augmentation de la fréquence cardiaque, du débit cardiaque, de la force de contraction et de la pression artérielle.

Quand les taux d’adrénaline endogène sont élevés, le métoprolol influe moins sur le contrôle de la pression artérielle que ne le font les bêta-bloquants non sélectifs.

Avec la forme galénique Métoprolol Axapharm retard, les concentrations plasmatiques sont plus régulières et l’effet (blocage β1) plus constant sur 24 heures qu’avec les formulations comprimés classiques des bêta-1-bloquants, y compris le tartrate de métoprolol. Sous traitement par Métoprolol Axapharm retard, il n’y a pas d’importants pics de concentration plasmatique, ce qui améliore la bêta-1-sélectivité clinique. En conséquence, les effets secondaires comme par ex. bradycardie ou fatigue des jambes, qui sont dus aux pics plasmatiques élevés, sont moindres avec Métoprolol Axapharm retard.

En règle générale, les hypertendus qui présentent en même temps une maladie respiratoire obstructive ne doivent pas recevoir de bêta-bloquants. Dans les cas où les autres médicaments antihypertenseurs tels que diurétiques ne sont pas supportés ou sont inefficaces, on peut administrer du métoprolol en association avec un agoniste bêta-2 chez les patients présentant une maladie respiratoire obstructive. Dans la fourchette des doses thérapeutiques, le métoprolol neutralise moins l’effet bronchodilatateur des agonistes bêta-2 que ne le fait un bêta-bloquant non sélectif (voir «Mises en garde et précautions»).

Le métoprolol affecte moins la libération d’insuline et le métabolisme glucidique que ne le font les bêta-bloquants non sélectifs. Bien que le métoprolol affecte moins la réaction cardio-vasculaire à l’hypoglycémie que ne le font les bêta-bloquants non sélectifs, la prudence est néanmoins de mise. La sensibilité à l’insuline peut diminuer sous traitement au long cours par le métoprolol.

Des études de courte durée montrent que le métoprolol peut provoquer une légère augmentation du taux de triglycérides et une diminution du taux sanguin d’acides gras libres. Dans quelques cas, on a observé une légère diminution de la fraction HDL, mais cette diminution était moindre que sous traitement par des bêta-bloquants non sélectifs. Une étude au long cours, poursuivie pendant plusieurs années, a montré une diminution significative du taux de cholestérol.

Un traitement par le métoprolol peut améliorer la qualité de vie. On a observé une amélioration de la qualité de vie chez des patients qui avaient des antécédents d’infarctus du myocarde. Le traitement a également amélioré la qualité de vie chez des patients souffrant d’insuffisance cardiaque chronique.

Effet en cas d’hypertension

Le métoprolol est un antihypertenseur qui agit tant chez le patient debout que couché.

Au début du traitement, le métoprolol provoque d’abord une augmentation de la résistance dans les vaisseaux périphériques.

Sous traitement au long cours, on peut obtenir une diminution de la résistance périphérique totale par suite de la régression de l’hypertrophie des artères périphériques.

Sous traitement antihypertenseur au long cours par le métoprolol, on a également obtenu une diminution de l’hypertrophie ventriculaire gauche et en même temps une amélioration de la fonction/du remplissage ventriculaires.

Une étude de 4 semaines auprès de 144 enfants et adolescents (âgés de 6 à 16 ans) avec une hypertension essentielle a démontré que le métoprolol à doses de 1.0 et de 2.0 mg/kg permet une réduction (4 à 6 mmHg) de la pression systolique corrigée en fonction du placebo. Pour la pression diastolique, on a observé une meilleure réduction de la tension artérielle (5 mmHg) avec la dose de 2.0 mg/kg versus placebo. Aucune différence évidente n’existait entre les groupes de traitement en ce qui concerne l’âge, le stade de Tanner ou la race.

On a constaté qu’en cas d’hypertension légère à modérée, le traitement par le métoprolol diminuait le risque de décès par maladie cardio-vasculaire, surtout en raison de la diminution du risque de «mort subite d’origine cardio-vasculaire». Chez ces patients, le traitement diminue aussi le risque d’infarctus du myocarde non mortel ou mortel ou d’accident vasculaire cérébral.

Effet en cas d’angine de poitrine

En cas d’angine de poitrine, le métoprolol diminue la fréquence, la durée et l’intensité des crises angineuses. De plus, il améliore la capacité d’effort physique.

Effet en cas d’insuffisance cardiaque chronique

En cas d’insuffisance cardiaque des classes II et III de la classification de la NYHA avec une fraction d’éjection ≤40%, l’emploi de Métoprolol Axapharm retard en complément du traitement standard permet d’améliorer le taux de survie et de réduire le nombre d’hospitalisations motivées par une détérioration de l’insuffisance cardiaque.

Le traitement par Métoprolol Axapharm retard a en outre permis d’atteindre les objectifs suivants:

– Amélioration de la classe fonctionnelle de la NYHA.

– Amélioration de la qualité de vie.

Effet sur le rythme cardiaque

Le métoprolol permet de réguler la fréquence cardiaque en cas de tachycardies supraventriculaires, de fibrillation auriculaire et d’extrasystoles ventriculaires.

Effet sur les troubles cardiaques fonctionnels avec palpitations

Métoprolol Axapharm retard convient pour le traitement des troubles cardiaques fonctionnels accompagnés de palpitations.

On a également étudié son effet en cas d’infarctus du myocarde. En cas d’infarctus du myocarde suspecté ou avéré, le métoprolol diminue la mortalité en réduisant le risque de mort cardiaque subite. Cet effet repose peut-être sur une action préventive contre la fibrillation ventriculaire. Cet effet inhibiteur de la fibrillation s’explique vraisemblablement par un double mécanisme: d’une part, un effet vagal qui a des incidences favorables sur la stabilité électrophysiologique du cœur et, d’autre part, un effet anti-ischémique à médiation sympathique qui améliore la contractilité et la fréquence cardiaque et stabilise la pression artérielle.

Après un traitement précoce aussi bien que plus tardif, on a observé une réduction de la mortalité aussi bien chez les patients exposés à un risque élevé et présentant des antécédents de maladie cardio-vasculaire que chez les patients atteints de diabète et/ou d’insuffisance cardiaque congestive. On a également constaté que le métoprolol diminuait la fréquence des récidives d’infarctus non mortelles.

Métoprolol Axapharm retard peut être utilisé comme traitement adjuvant en cas d’hyperthyroïdie.

Pharmacodynamique

Voir «Mécanisme d’action».

Efficacité clinique

Voir «Mécanisme d’action».

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration orale, le métoprolol est presque totalement résorbé. Par suite d’un important effet de premier passage, la biodisponibilité systémique est d’environ 50% après une prise orale unique. La biodisponibilité des comprimés retard (formes qui libèrent le principe actif de façon prolongée) est réduite de 20-30% comparativement à celle des comprimés classiques. On a cependant montré que cette réduction était dénuée de conséquences cliniques, étant donné que, du point de vue de la fréquence cardiaque, «l’aire sous la courbe d’action» («area under the effect curve = AUEC) est identique avec les deux formulations.

Distribution

Le taux de liaison du métoprolol aux protéines plasmatiques est faible, il s’élève à environ 5-10%.

Un comprimé retard se compose de plusieurs centaines de microsphères contenant du succinate de métoprolol. Chaque microsphère est entourée d’une membrane composée d’un polymère, si bien que la libération de succinate de métoprolol est contrôlée.

Le comprimé retard se dissout rapidement après la prise et les microsphères sont libérées dans le tractus gastro-intestinal. Le métoprolol est libéré en continu pendant 20 heures. La demi-vie d’élimination du métoprolol est de 3.5 heures (voir «Métabolisme/Elimination»). C’est pourquoi la concentration plasmatique est stable pendant les 24 heures qui séparent deux prises successives. La libération du succinate de métoprolol est indépendante du pH et du péristaltisme.

Métabolisme

Le métoprolol subit une dégradation oxydative dans le foie, principalement par CYP2D6. On peut identifier trois principaux métabolites qui sont dénués d’effet pharmacologique.

Une élévation de la concentration plasmatique de Métoprolol Axapharm retard due à un ralentissement de la métabolisation est possible lors de prédisposition génétique due à un polymorphisme pour la débrisoquine.

Élimination

En règle générale, on retrouve environ 95% d’une dose orale de métoprolol dans les urines. Environ 5% de la dose sont excrétés sous forme inchangée dans les urines. Dans des cas isolés, ce pourcentage peut atteindre 30%. La demi-vie plasmatique du métoprolol est en moyenne de 3.5 heures (valeurs extrêmes: 1 et 9 heures). La clairance totale est d’environ 1 litre/minute.

Cinétique pour certains groupes de patients

Patients âgés

La pharmacocinétique du métoprolol est la même chez les patients âgés que chez les patients plus jeunes.

Enfants et adolescents

Le profil pharmacocinétique du métoprolol chez l’enfant et l’adolescent (6-16 ans) est comparable à celui chez l’adulte. La clairance orale (CL/F) semble être accrue en corrélation linéaire avec le poids corporel.

Troubles de la fonction rénale

En cas d’insuffisance rénale, la biodisponibilité systémique et l’élimination du métoprolol restent inchangées, mais l’excrétion des métabolites est réduite. Chez des patients dont le taux de filtration glomérulaire (TFG) était d’environ 5 ml/min, on a constaté une accumulation significative des métabolites. Toutefois, cette accumulation des métabolites ne renforce pas l’effet bêta-bloquant du métoprolol.

Troubles de la fonction hépatique

Une augmentation du taux de métoprolol inchangé est prévisible lors de cirrhose du foie, suite à la diminution du taux de métabolisation qui résulte de cette pathologie.

Chez des patients présentant une cirrhose du foie grave et une anastomose porto-cave, la biodisponibilité du métoprolol peut être augmentée et sa clairance globale être diminuée. En cas d’anastomose porto-cave, la clairance totale est d’environ 0.3 litre/minute et l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps (AUC) est six fois plus élevée que chez les sujets sains.

Données précliniques

Potentiel mutagène et cancérogène

Le métoprolol n’a pas été soumis à des études de mutagénicité approfondies; les examens réalisés jusqu’ici n’ont pas révélé d’indice de potentiel mutagène. Les résultats d’études de cancérogénicité menées chez le rat et la souris permettent de conclure à l’absence de potentiel cancérogène.

Toxicité sur la reproduction

Des essais réalisés chez deux espèce animales (rat, lapin) n’ont pas révélé d’indice de tératogénicité du métoprolol.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP.» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver à température ambiante (15-25°C). Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

65958 (Swissmedic).

Présentation

Métoprolol Axapharm retard 25: 30, 50 et 100 comprimés retard sécables. (B)

Métoprolol Axapharm retard 50: 30, 50 et 100 comprimés retard sécables. (B)

Métoprolol Axapharm retard 100: 30, 50 et 100 comprimés retard sécables. (B)

Métoprolol Axapharm retard 200: 30, 50 et 100 comprimés retard sécables. (B)

Titulaire de l’autorisation

axapharm ag, 6340 Baar.

Mise à jour de l’information

Octobre 2020.


Mise à jour 19.09.2021