Information destinée aux patients

Information professionnelle

Phénytoïne-Gerot
Axapharm AG
Composition

Principes actifs

Phenytoinum.

Excipients

Lactose monohydraté 53.2 mg

amidon de maïs

gélatine

carmellose sodique

stéarate de magnésium

dioxyde de silicium colloïdal

Un comprimé de 100 mg de Phénytoïne-Gerot contient au max. 0.07 mg de sodium.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

1 comprimé contient 100 mg de phenytoinum.

Indications/Possibilités d’emploi

Crises focales: Crises de Bravais-Jackson (sensorimotrice), crises psychomotrices (épilepsie du lobe temporal).

Crises généralisées: Crises de type grand mal (épilepsie du sommeil, forme diffuse). Traitement de la crise et protection en cas de traumatisme cranio-cérébral.

Posologie/Mode d’emploi

La posologie de Phénytoïne-Gerot est adaptée au cas par cas, en fonction de l'intensité de l'épilepsie et de la réponse du patient.

En général, chez les adultes n'ayant encore jamais reçu d'anticonvulsivants, on débute avec une dose d'un comprimé de Phénytoïne-Gerot 3 fois par jour. La dose journalière peut être augmentée de 100 mg par intervalle d'une semaine. Généralement, des doses journalières de 3-4 comprimés suffisent. Ne pas dépasser une dose totale de 600 mg par jour.

Phénytoïne-Gerot ne convient pas aux enfants de moins de 6 ans. Chez les enfants de plus de 6 ans, il est conseillé de débuter le traitement par une dose journalière de 2-5 mg/kg de masse corporelle répartie en 2 ou 3 prises égales. La dose journalière peut être augmentée tous les trois jours de 1 mg/kg de masse corporelle. On peut rapidement atteindre une efficacité maximale avec 5-8 mg/kg de masse corporelle. Les doses d'entretien se situent entre 4-8 mg/kg de masse corporelle par jour. La dose maximale est de 300 mg par jour.

En principe, la dose à prescrire est celle qui permet d'atteindre une efficacité optimale avec le moins d'effets secondaires possibles. Si le patient suit déjà un traitement par anticonvulsivants, le sevrage en vue de remplacer ces produits par Phénytoïne-Gerot doit alors être progressif et lent.

Pour chaque traitement antiépileptique médicamenteux, il est indispensable de respecter scrupuleusement la posologie déterminée par le médecin. Le patient ne doit en aucun cas arrêter de son propre chef de prendre régulièrement ses médicaments, même s'il ne fait plus aucune crise.

Les patients dont l'hydroxylation est génétiquement plus lente peuvent présenter des signes de surdosage à dose moyenne. Une réduction de la dose sous contrôle de la concentration plasmatique est indispensable.

En raison de la marge de sécurité thérapeutique relativement faible et de l'important nombre de préparations galéniques aux biodisponibilités variées, il est déconseillé de passer d'un produit à un autre sans contrôle minutieux de la concentration plasmatique. Un arrêt soudain peut provoquer une recrudescence des crises ou un statut épileptique. Aussi la dose doit-elle être réduite si possible lentement, avec introduction simultanée d'un autre médicament antiépileptique.

Contre-indications

Hypersensibilité à la phénytoïne, à d'autres hydantoïnes ou à l'un des excipients (voir «Composition»); blocs atrioventriculaires de 2ème et 3ème degrés; maladie du nœud sinusal, diminution de la fonction du ventricule gauche, infarctus du myocarde de moins de 3 mois, dommages lourds de cellules sanguines et de la moelle osseuse.

Mises en garde et précautions

Phénytoïne-Gerot doit être employé avec précaution en cas d'hypotonie sévère (pression systolique <90 mmHg), d'insuffisance cardiaque manifeste, d'insuffisance pulmonaire, de bradycardie sinusale (<50 battements par minute), de bloc sino-atrial, de bloc atrioventriculaire de 1er degré, fibrillation auriculaire, flutter auriculaire.

Une vigilance renforcée est de mise en cas de risque de diabète et de prise d'autres médicaments diabétogènes, car la phénytoïne ralentit la sécrétion d'insuline par le pancréas.

La phénytoïne n'a pas d'effet sur le statut d'absence et dans la prophylaxie et le traitement des crampes fébriles.

Idées et comportement suicidaires

Des idées et un comportement suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par antiépileptiques dans différentes indications. Une méta-analyse d'études randomisées, contrôlées contre placebo, réalisées avec des antiépileptiques a montré une légère augmentation du risque d'idées et de comportement suicidaires. Le mécanisme du déclenchement de cet effet indésirable n'est pas connu et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'une augmentation de ce risque lors de la prise de phénytoïne.

C'est pourquoi les patients devront être surveillés afin de déceler tout signe d'idées et de comportement suicidaires, et un traitement approprié devra être envisagé. Il faut conseiller aux patients (et aux personnes soignantes) de recourir à une aide médicale en cas de survenue de signes d'idées ou de comportement suicidaires.

Réactions aiguës de la peau

Des cas de réactions cutanées potentiellement fatales (syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et de nécrolyse épidermique toxique (NET) ont été rapportés lors de l'utilisation de la phénytoïne. Les patients doivent être informés des signes et des symptômes de ces effets indésirables sévères et être surveillés étroitement à la recherche de la survenue de réactions cutanées.

Le risque de survenue d'un SSJ ou d'une NET est maximal dans les premières semaines du traitement. Le traitement par la phénytoïne doit être arrêté en cas de survenue de signes ou de symptômes d'un SSJ ou d'une NET (p.ex. éruption cutanée progressive, souvent avec formation de bulles ou de lésions muqueuses associées). L'évolution d'un SSJ ou d'une NET dépend fortement de la précocité du diagnostic et de l'arrêt immédiat de tous les médicaments suspects, c.-à-d. qu'un arrêt précoce améliore le pronostic.

Après la survenue d'un SSJ ou d'une NET liés à l'utilisation de la phénytoïne, le patient ne doit plus jamais être traité par la phénytoïne.

Sujets d'origine thaïlandaise ou chinoise Han

Le HLA-B*1502 peut être associé à une augmentation du risque de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) chez les sujets d'origine thaïlandaise ou chinoise Han traités par la phénytoïne. Chez les patients connus pour être porteurs de la variante génétique HLA-B* 1502, l'administration de phénytoïne ne doit être envisagée que si l'on estime que le bénéfice est supérieur aux risques.

La fréquence de l'allèle HLA-B* 1502 est extrêmement faible chez les personnes d'origine caucasienne ou japonaise. C'est pourquoi, dans l'état actuel des connaissances concernant ce risque, il n'est pas possible de conclure à un rapport. Il n'existe pas actuellement d'informations adéquates sur l'existence d'un rapport chez les personnes d'autre origine ethnique.

Ostéomalacie

La phénytoïne accélère la dégradation de la vitamine D et ses métabolites efficaces sur les microsomes hépatiques. Il existe donc un risque d'ostéomalacie.

Informations importantes pour le traitement

Le traitement doit être régulièrement soumis (tous les mois pendant le 1er trimestre, puis tous les 6 mois) à des contrôles de la concentration plasmatique du médicament, de la formule sanguine, des enzymes hépatiques (GOT, GPT, Gamma-GT), de la phosphatase alcaline (signe d'ostéoporose ou d'ostéomalacie) ainsi qu'à des contrôles de la fonction thyroïdienne chez l'enfant.

Chez les patients sous anticoagulants, il est recommandé de contrôler régulièrement le temps de thromboplastine partielle (TPP).

Des leucopénies stables et modérées, sous contrôle de la formule sanguine et de toute augmentation isolée des Gamma-GT, ne nécessitent pas l'arrêt du traitement.

Arrêt/changement de traitement

Un arrêt soudain peut provoquer une recrudescence des crises ou un statut épileptique. Aussi la dose doit-elle être réduite si possible lentement, avec introduction simultanée d'un autre médicament antiépileptique.

Excipients revêtant un intérêt particulier

Les comprimés de Phénytoïne-Gerot contiennent du lactose. Les patients touchés par la rare intolérance héréditaire au galactose, une carence sévère en lactase ou une malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre de comprimés de Phénytoïne-Gerot.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c.-à-d. il est presque «sans sodium».

Interactions

La prise simultanée d'antiacides peut faire baisser le taux sérique de phénytoïne. La prise chronique de primidone, vigabatrine, théophylline et d'alcool peut faire baisser le taux sérique de phénytoïne. Les substances suivantes peuvent également réduire le taux sérique de phénytoïne: ciprofloxacine, rifampicine, réserpine, sucralfate, diazoxide, théophylline.

Les médicaments suivants peuvent élever le taux sérique de phénytoine: anticoagulants oraux, antimycosiques, amiodarone, benzodiazépines, cimétidine, chloramphénicol, cyclosérine, disulfiram, diltiazem, érythromycine, fluoxétine, halothan, isoniazide, méthyphénidate, antirhumatismaux non stéroïdiens, nifédipine, sulfonamide, P.A.S., sultiame, psychotropes tricycliques, felbamat, oméprazol, oestrogènes, ranitidine, sertraline, tolbutamide, ticlopidine et consommation élevée d'alcool.

Les médicaments suivants peuvent augmenter ou réduire la concentration de phénytoïne: carbamazépine, phénobarbital, valproat, cytostatiques, chlordiazéproxide, diazépam.

La phénytoïne peut augmenter la concentration de principe actif de la rifampicine ou réduire l'effet des médicaments ou encore avoir une influence sur leur efficacité: vécuronium, pancuronium, cyclosporine, anticoagulants oraux, vérapamil, carbamazepine, doxycycline, itraconazol, corticoïdes, contraceptifs oraux, psychotropes tricycliques, valproat et lamotrigine.

La toxicité du méthotrexate peut être accrue.

L'effet de la phénytoïne peut être réduit par l'absorption simultanée d'acide folique.

Une alimentation simultanée par voie entérale réduit la concentration plasmatique de la phénytoïne. Il est donc nécessaire de contrôler fréquemment la concentration plasmatique.

Grossesse, Allaitement

Il faut absolument attirer l'attention des femmes en âge de procréer sur la nécessité de planifier et de surveiller une grossesse éventuelle. Il est à remarquer que l'efficacité des contraceptifs oraux peut être diminuée (voir également «Interactions»).

Grossesse

La phénytoïne peut avoir des effets nocifs sur le fœtus humain, resp. le nouveau-né. À côté de bon nombre de malformations congénitales diverses, les malformations cardiaques, le bec-de-lièvre et les malformations uro-génitales occupent l'avant-plan (voir également «Données précliniques»).

Le médicament ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Une thérapie antiépileptique indispensable ne doit pas être interrompue pendant la grossesse, étant donné qu'une aggravation de l'épilepsie peut avoir une influence négative sur le développement du fœtus.

Étant donné que l'incidence des malformations est dose-dépendante, la dose la plus faible possible contrôlant les crises sera administrée durant la grossesse, en particulier entre le 20ème et le 40ème jour de la grossesse. Afin de minimiser davantage le risque, l'association à d'autres médicaments doit être évitée. Pendant la grossesse et également après celle-ci, la médication doit être surveillée en effectuant des contrôles du taux sérique et de l'EEG.

L'administration d'acide folique s'est révélée bénéfique pendant la grossesse, l'on tiendra néanmoins compte des précisions figurant à la rubrique «Interactions». De même, l'administration de vitamine D est recommandée en vue de prévenir l'apparition d'une ostéomalacie.

Pour éviter toute complication hémorragique chez le nouveau-né, l'administration prophylactique de vitamine K1 est préconisée chez la mère durant les dernières semaines de grossesse, et ensuite chez le nouveau-né.

Allaitement

La phénytoïne passe en partie dans le lait maternel.

Il n'est généralement pas nécessaire d'interrompre l'allaitement. Mais on prêtera attention, chez le nouveau-né, à tout signe d'une prise pondérale insuffisante ou d'un besoin accru de sommeil.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Au début du traitement à base de phénytoïne, en cas de posologie et/ou de combinaison avec des médicaments atteignant le système nerveux central, la réactivité peut être modifiée au point d'avoir une incidence sur la faculté à conduire un véhicule ou utiliser des machines, indépendamment des effets de la maladie traitée initialement. Cela vaut encore plus en cas de consommation simultanée d'alcool.

Effets indésirables

Les effets indésirables dose-dépendants surviennent chez un tiers des patients, généralement avec des concentrations plasmatiques supérieures à 20 µg/ml.

«Très fréquent» (≥1/10),

«Fréquent» (1/100 à <1/10),

«Occasionnel» (>1/1000 à <1/100),

«Rare» (>1/10'000 à <1/1000),

«Très rare» (<1/10'000).

Maladies de la circulation sanguine et du système lymphatique

Rare (>1/10'000 à <1/1000): modifications de la formule sanguine telles que leucopénie, anémies mégaloblastiques (généralement liées à un manque d'acide folique).

La littérature comporte des éléments indiquant que la phénytoïne peut déclencher des attaques de porphyrie.

Maladies du système nerveux

Fréquent (>1/100 à <1/10): ataxie, irritabilité accrue, augmentation de la fréquence du tremblement au repos, dyskinésie, langue bulbaire, troubles de l'attention et troubles de la capacité intellectuelle, vertiges, maux de tête.

Très rare (<1/10'000) peut survenir une polyneuropathie dans le cadre d'un traitement à long terme.

Il existe des indications montrant qu'une atrophie du cervelet peut survenir avec un traitement de longue durée associé à des concentrations plasmatiques supérieures à 25 µg/ml et des signes cliniques d'intoxication (même si la dose standard recommandée est respectée).

Un traitement de longue durée par phénytoïne associée à d'autres antiépileptiques, notamment l'acide valproïque, peut provoquer des signes de dommage cérébral (encéphalopathie), notamment en cas de concentration élevée de phénytoïne sans liaison protéinique: augmentation des crises de convulsion, inertie (stupeur), faiblesse musculaire (hypotonie musculaire), troubles de la motricité (dyskinésie choréique) et modifications générales sévères de l'EEG.

Paresthésie, somnolence.

Maladies oculaires

Fréquent (>1/100 à <1/10): diplopie, nystagme.

Maladies cardiaques

Rare (>1/10'000 à <1/1000): asystolies par inhibition du nœud sinusal, blocage de la conduction et par inhibition du rythme d'échappement ventriculaire avec blocage AV total, chute de tension et aggravation d'une insuffisance cardiaque ou respiratoire existante, notamment en utilisation par voie intraveineuse, troubles du rythme cardiaque, parfois fibrillation ventriculaire.

Comme le temps de réfraction du nœud AV peut être réduit, il est possible de constater une accélération de la fréquence ventriculaire.

Maladies du système gastro-intestinal

Fréquent (>1/100 à <1/10): hyperplasie gingivale, dysgueusie.

Maladies de la peau et du tissu sous-cutané

Occasionnel (>1/1000 à <1/100): chloasme.

Rare (>1/10'000 à <1/1000): exanthème allergique, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell.

Rare (>1/10'000 à <1/1000) les jeunes filles et les femmes peuvent développer un hirsutisme.

La littérature signale des cas d'érythème multiforme et/ou de syndrome de Lyell après absorption de phénytoïne sous traitement par corticoïdes simultané progressivement réduit et irradiation crânienne.

Maladies du squelette, du tissu conjonctif et des os

Très rare (<1/10'000), une faible musculaire (syndrome myasthénique) a été observée, laquelle a régressé à l'arrêt de la phénytoïne.

Une diminution de la densité osseuse, une ostéopénie, une ostéoporose et des fractures ont été rapportées chez des patients traités au long cours par la phénytoïne. Le mécanisme par lequel la phénytoïne influence le métabolisme osseux n'a pas encore été identifié.

Maladies générales

Fréquent (>1/100 à <1/10): lassitude.

Dans de rares cas, de graves réactions allergiques surviennent après administration prolongée: dermatite exfoliative, fièvre, gonflement des ganglions lymphatiques, impact sur les organes hématopoïétiques et sur la moelle osseuse, troubles de la fonction hépatique avec atteinte éventuelle d'autres systèmes d'organes. En raison du pronostic défavorable de ces effets secondaires, le traitement doit être immédiatement interrompu et le patient surveillé de près.

Enfants et adolescents

Le profil des effets indésirables de la phénytoïne est en général semblable chez l'enfant et l'adulte. Des hyperplasies gingivales (proliférations des gencives) surviennent plus souvent dans la population pédiatrique et chez les patients ayant une mauvaise hygiène buccale.

 

L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

La première mesure à prendre est d'effectuer un lavage d'estomac et d'administrer du charbon actif, avant de surveiller intensivement le patient. Les hémodialyses, les diurèses forcées et les dialyses péritonéales sont peu efficaces. Nous ne disposons pas de données suffisantes sur l'efficacité de la perfusion hématogène de charbon ni sur celle de la substitution et de la transfusion plasmatique totale. Aussi est-il recommandé d'initier une thérapie intensive en milieu hospitalier sans processus de désintoxication spécial, mais sous contrôle de la concentration plasmatique.

Symptômes en cas de surdosage prolongé: regard fixe, perte d'appétit, vomissements, perte de poids, apathie et sédation, troubles de la perception et de la connaissance pouvant aller jusqu'au coma.

Propriétés/Effets

Code ATC

N03AB02

Mécanisme d’action

La phénytoïne fait partie du groupe des hydantoïnes à forte action anticonvulsivante. Par hyperpolarisation, elle a un effet stabilisant sur les membranes des nerfs centraux et périphériques, ce qui inhibe la propagation des potentiels de crise dans le cortex cérébral.

Le renforcement des impulsions inhibitrices dans le cervelet contribue à l'action anticonvulsive.

Pharmacodynamique

A l'inverse des anesthésiques locaux, la phénytoïne n'a aucune incidence sur la conductivité des fibres nerveuses. Là encore, le seuil d'excitabilité et le déroulement normal de l'excitation ne sont pas non plus affectés. La phénytoïne stabilise toutefois la membrane du neurone contre l'incidence d'agressions répétées.

Efficacité clinique

Pas de données.

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration orale, la résorption de la phénytoïne s'effectue principalement par l'intestin grêle. Après une dose unique, le taux plasmatique maximal est généralement atteint au bout de 4-6 heures (plage 3-12 h). La biodisponibilité est soumise à d'importantes variations inter et intraindividuelles. Les atteintes du système digestif (par ex. diarrhée, intolérance au lait, syndrome de malabsorption) peuvent perturber la résorption de la phénytoïne.

Distribution

La phénytoïne se lie principalement à l'albumine sérique (83-94%). De faibles taux d'albumine, par exemple en cas de faim, de troubles hépatiques ou rénaux, augmentent le pourcentage de phénytoïne libre. Chez le nouveau-né, la liaison à l'albumine est diminuée.

Le domaine thérapeutique moyen de concentration plasmatique se situe entre 10 et 20 µg/ml. Des concentrations supérieures à 25 µg/ml peuvent être considérées comme toxiques.

La phénytoïne passe la barrière placentaire: on retrouve des concentrations plasmatiques similaires chez la mère et le fœtus. Le lait maternel contient 10-20% de la concentration plasmatique.

Métabolisme

La phénytoïne est métabolisée par le foi à plus de 95% (majoritairement via le CYP2C9 et minoritairement via le CYP2C19). Le métabolite principal est le glucuronide de la p-hydroxy-diphényl-hydantoïne soumis à la circulation entéro-hépatique.

Les troubles du métabolisme (maladies du foie) provoquent une augmentation du taux de substance active entraînant un risque d'intoxication.

Élimination

Comme la phénytoïne présente une cinétique de saturation, la durée de demi-vie dépend du niveau du taux plasmatique. Elle est de 20-60 h, et généralement plus courte chez l'enfant. L'élimination s'effectue d'abord par voie biliaire et ensuite par les reins, principalement par filtration et sécrétion tubulaire, après activation de la circulation entérohépatique.

Cinétique pour certains groupes de patients

La phénytoïne doit être administrée avec une vigilance particulière chez les personnes présentant des troubles de la fonction rénale ou de la fonction hépatique. Des examens de contrôles réguliers doivent être pratiqués.

Données précliniques

Toxicité aiguë

La toxicité aiguë de la phénytoïne est relativement faible en cas d'administration par voie orale. Elle est plus élevée en cas d'injection intraveineuse et maximale en cas d'application intrapéritonéale. Les limites de tolérance en cas d'application orale chez le rat se situent à 2200 mg/kg de masse corporelle.

La LD50 chez le lapin était de 125 mg/kg de masse corporelle après injection intraveineuse, de 90 mg/kg de masse corporelle chez le chien, de 146 mg/kg de masse corporelle chez la souris et de 162 mg/kg de masse corporelle chez le rat.

Toxicité chronique

Les essais sur la toxicité chronique ont montré que l'administration orale de 110 mg/kg de masse corporelle et par jour chez le chien pendant 3-6 mois était bien tolérée.

Potentiel mutagène et tumoral

Outre plusieurs résultats négatifs sur le caractère mutagène de la phénytoïne, il existe également des indications de l'induction de mutations chromosomiques. Ces indications ne peuvent pas être véritablement exploitées, en raison de la qualité défectueuse des examens. Les études à long terme sur les souris ont permis d'observer des modifications prolifiques malignes et bénignes du système lymphatique. La pertinence de cette observation pour l'homme est incertaine.

Toxicité sur la reproduction

La phénytoïne traverse la barrière placentaire et atteint dans le plasma fœtal des concentrations similaires à celles relevées chez la mère. Elle s'accumule dans le foie du fœtus.

L'incidence des malformations en cas d'exposition intra-utérine à la phénytoïne dépend manifestement de la dose. C'est pourquoi il convient d'employer la dose la plus faible possible pour contrôler les crises, notamment entre le 20ème et le 40ème jour de grossesse.

Une des malformations typiques de la phénytoïne est l'hypoplasie des ongles, ou de la dernière phalange en entier. Comme pour d'autres anticonvulsifs, des malformations de tous types ont été observés sous phénytoïne. Les patientes avaient ingéré la phénytoïne le plus souvent en combinaison avec d'autres anticonvulsifs/barbituriques. On ne sait pas encore dans quelle mesure la phénytoïne est responsable de cet effet.

Les nouveau-nés exposés in utero à la phénytoïne peuvent présenter dans les 12 premières heures de vie une baisse des facteurs de coagulation dépendant de la vitamine K. Ont également été signalées des hémorragies chez le nouveau-né.

On a rapporté des cas de formation de neuroblastomes chez les enfants exposés in utero à la phénytoïne. Une relation de cause à effet entre l'exposition de la mère à la phénytoïne et la formation de tumeurs chez l'enfant ne saurait être prouvée à ce jour en raison du manque de cas vérifiés.

Remarques particulières

Influence des méthodes diagnostiques

La phénytoïne peut avoir une incidence sur le test à la métopirone et à la dexaméthasone ainsi que sur la calcémie et la glycémie sanguine. En outre, la concentration en iode fixé aux protéines peut être réduite à la suite d'un refoulement.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP.» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver à température ambiante (15-25°C) dans l’emballage original pour protéger le contenu de la lumière et hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

25930 (Swissmedic).

Présentation

Phénytoïne-Gerot cpr. 100. (B)

Phénytoïne-Gerot cpr. 1000 (emballage clinique). (B)

Titulaire de l’autorisation

Axapharm SA, 6340 Baar.

Fabricant

G.L. Pharma GmbH, A-8502 Lannach.

Mise à jour de l’information

Août 2020.


Mise à jour 19.09.2021