Information destinée aux patients

Information professionnelle

Pravastatine Axapharm, comprimés sécables
Axapharm AG
Composition

Principe actif: Pravastatinum natricum.

Excipients: Excipiens pro compresso.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés de 20 mg (sécables) et 40 mg (sécables).

Indications/Possibilités d’emploi

Prophylaxie secondaire après infarctus du myocarde ou après hospitalisation due à l'angor instable chez les patients avec des taux de cholestérol normaux ou légèrement élevés (voir «Propriétés/Effets»: résultats des études cliniques concernant l'effet de Pravastatine sur la mortalité, la morbidité etc.).

Coronaropathie lors d'hypercholestérolémie, lorsqu'un régime diététique s'est prouvé insuffisant.

Réduction des taux élevés de cholestérol total, de cholestérol LDL, d'apolipoprotéine B et de triglycérides chez les patients souffrant d'hypercholestérolémie primaire et d'hyperlipidémie combinée (de type IIa, IIb et III selon Fredrickson).

Posologie/Mode d’emploi

Avant le traitement par Pravastatine Axapharm, le patient sera mis sous un régime pauvre en cholestérol qui devrait être poursuivi durant la thérapie.

Avant l'instauration du traitement par Pravastatine Axapharm, il faudrait de plus exclure toute autre maladie de base ou affection qui pourrait provoquer des troubles du métabolisme lipidique (par ex. obésité, diabète sucré insuffisamment contrôlé, hypothyroïdie, syndrome néphrotique, dysprotéinémie, maladies obstructives du foie, traitements concomitants, alcoolisme); de plus, un profil lipidique sera établi.

Posologie usuelle

La posologie initiale et de maintien est en général de 10 à 40 mg en une seule prise par jour. Les comprimés Pravastatine Axapharm sont avalés sans les mâcher, avec du liquide; ils sont pris le soir et indépendamment d'un repas. Une seule application avant le coucher est aussi efficace que deux applications pendant la journée et est légèrement plus efficace que la prise matinale (peut-être parce que la synthèse du cholestérol se fait principalement durant la nuit; voir aussi «Pharmacocinétique: Absorption»).

Une adaptation de la posologie devrait être effectuée individuellement – au plus tôt après 4 semaines (effet maximal) et selon les taux des lipides.

Posologie pour le traitement de la prophylaxie secondaire après infarctus du myocarde: 40 mg par jour. Si l'on atteint un taux des LDL d'environ 3.2 mmol/l, on pourrait considérer une posologie inférieure à 40 mg pour réduire le risque d'effets coronaires (voir aussi «Propriétés/Effets: Résultats obtenus de l'étude CARE»).

Instructions posologiques spéciales

Enfants et adolescents souffrant d'hypercholestérolémie hétérozygote familiale

Chez les patients âgés de 14 à 18 ans, la dose recommandée est de 10 à 40 mg de Pravastatine Axapharm une fois par jour. Il n'existe pas de données sur des doses supérieures à 40 mg. Chez les enfants âgés de 8 à 13 ans, la dose maximale est de 20 mg une fois par jour (les doses supérieures à 20 mg n'ont pas été étudiées chez cette population). L'administration de Pravastatine Axapharm n'est pas recommandée chez les enfants de moins de 8 ans, en raison du manque d'expérience.

Personnes sous ciclosporine

Chez les sujets traités à la ciclosporine seule ou en association, on devrait commencer le traitement par une dose initiale quotidienne de 10 mg de Pravastatine Axapharm. L'augmentation de la posologie devrait se faire avec prudence. La plupart des personnes traitées par une association ciclosporine/pravastatine ont reçu une posologie maximale de 20 mg par jour; voir aussi «Interactions».

Personnes âgées et patients avec insuffisance rénale

Parce que les données disponibles sont limitées, on recommande d'administrer des doses plus faibles aux sujets âgés (>65 ans) et aux patients avec insuffisance rénale.

Patients avec maladie hépatique

Voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables».

Traitement associé à l'acide nicotinique, au probucol et aux résines échangeuses d'ions

Les études pharmacocinétiques portant sur les interactions pharmacocinétiques associant Pravastatine Axapharm à l'acide nicotinique et au probucol n'ont révélé aucune affection de la biodisponibilité de la pravastatine; voir aussi «Interactions».

L'effet de Pravastatine Axapharm (abaissement du taux de cholestérol total et du LDL cholestérol) peut être potentialisé par l'administration concomitante d'une résine échangeuse d'ions qui lie les acides biliaires (colestyramine, colestipol). Dans ce cas, Pravastatine Axapharm devrait être administré au moins une heure avant ou plus de quatre heures après la résine; voir aussi «Interactions».

Contre-indications

Hypersensibilité connue à l'un des constituants des comprimés.

Maladie hépatique active et élévation persistante inconnue des transaminases (SGOT [ASAT], SGPT [ALAT], >3 fois la valeur normale supérieure) et cholestase (voir aussi «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables: Foie»).

Grossesse, allaitement (voir aussi «Grossesse/Allaitement»).

Mises en garde et précautions

Foie

Pravastatine Axapharm devrait être utilisé avec prudence lorsque l'anamnèse révèle une maladie hépatique ou une forte consommation d'alcool (voir «Effets indésirables: Foie»).

Comme avec d'autres agents hypolipémiants, il faudrait contrôler régulièrement les valeurs hépatiques (transaminases) durant le traitement par Pravastatine Axapharm. On surveillera particulièrement attentivement les sujets dont les transaminases s'élèvent au cours du traitement; chez ces patients, il faudrait immédiatement répéter les analyses et les effectuer plus fréquemment. Au cas où l'alanine aminotransférase (ALAT, SGPT) et l'aspartate aminotransférase (ASAT, SGOT) progresseraient à plus de 3 fois la valeur normale ou persisteraient, on devrait arrêter le traitement. Voir aussi «Contre-indications» et «Effet indésirables: Foie».

Diabète sucré

Certains indices suggèrent que la classe des statines provoque une augmentation de la glycémie. Chez certains patients présentant un risque accru de développer un diabète, cet effet peut conduire à un degré d'hyperglycémie nécessitant un traitement antidiabétique approprié. Ce phénomène n'est toutefois pas une raison d'arrêter le traitement aux statines, étant donné que la réduction du risque vasculaire obtenue sous statines l'emporte sur le risque de diabète. Les patients à risque (glycémie à jeun de 5.6 à 6.9 mmol/l, IMC >30 kg/m², taux accrus de triglycérides, hypertension) doivent être surveillés aussi bien cliniquement que biochimiquement selon les recommandations nationales.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Lors d'hypercholestérolémie familiale homozygote qui survient rarement, il manque aux sujets des récepteurs cellulaires des LDL, d'où l'effet plus faible d'un inhibiteur de la HMG-CoA réductase. On ne dispose pour ces cas d'aucune expérience clinique avec Pravastatine Axapharm.

Personnes âgées et personnes avec insuffisance rénale

Voir aussi «Posologie/Mode d’emploi: Instructions posologiques spéciales».

Muscles du squelette

Myopathie/Rhabdomyolyse

Le risque d'une myopathie et d'une rhabdomyolyse pourrait être accru lors du traitement associé aux inhibiteurs du cytochrome P-450 (en particulier l'isoenzyme 3A4) ou lors du traitement associé aux fibrates ou à la ciclosporine (voir aussi «Interactions»).

Les patients qui subissent des troubles musculaires (douleurs, crampes ou faiblesse) inexplicables au cours du traitement devraient immédiatement consulter leur médecin afin qu'il puisse prendre les mesures nécessaires; voir aussi le chapitre suivant «Contrôle et interprétation du taux de la créatine kinase».

Contrôle et interprétation du taux de la créatine kinase

Il n'est pas recommandé de faire des contrôles de routine du taux de la créatine kinase (CK) ou d'autres enzymes musculaires chez les patients asymptomatiques recevant une thérapie par une statine. Cependant, avant l'administration d'une statine, on recommande de mesurer la CK chez les personnes particulièrement prédisposées et les patients qui ont subi des symptômes musculaires sous le traitement par une statine (voir description ci-dessous). Au cas où la valeur initiale de la CK serait significativement élevée (>5 fois la limite supérieure de la norme), on recommande de mesurer la créatine kinase encore une fois environ 5 à 7 jours plus tard afin de confirmer les résultats. Le taux mesuré sera évalué en relation avec d'autres facteurs potentiels qui pourraient provoquer des troubles musculaires passagers (par ex. efforts physiques intenses, traumatisme musculaire).

Avant le traitement: La prudence s'impose chez les patients avec une prédisposition (par ex. âge avancé (>65), insuffisance rénale, hypothyroïdie non contrôlée (hypothyréose), antécédents de toxicité musculaire sous traitement par des statines ou par des fibrates, maladie musculaire héréditaire ou prédisposition pour une maladie musculaire en raison d'anamnèse familiale, abus d'alcool). Dans ces cas, on devrait mesurer la CK avant l'instauration du traitement. Un contrôle de la CK avant la thérapie sera aussi envisagé chez les patients âgés de plus de 70 ans, particulièrement lorsqu'ils ont d'autres prédispositions. Au cas où la CK serait significativement élevée (valeur initiale >5 fois la limite supérieure de la norme) on renoncera au traitement et on mesurera la CK encore une fois 5 à 7 jours plus tard. La valeur initiale de la créatine kinase pourrait être utile comme référence au cas où le taux augmenterait plus tard durant la thérapie par la statine.

Durant le traitement: Les patients devraient être avisés d'informer leur médecin immédiatement de tous les troubles musculaires (douleurs, tensions, faiblesses, crampes) d'étiologie inconnue. Dans ces cas, on procédera au contrôle de la CK. Si celle-ci est significativement élevée (>5 fois la limite supérieure de la norme), il faudrait arrêter le traitement par la statine. L'arrêt du traitement sera également envisagé si les symptômes musculaires sont sévères et posent une gêne quotidienne pour le patient, même au cas où la CK serait ≤5 fois de la norme. Si les symptômes régressent et le taux de la CK se normalise, on pourrait envisager la ré-introduction du traitement par la statine, tout en utilisant la dose la plus basse et en surveillant le patient de près. Si l'on suspecte le patient d'avoir une maladie musculaire héréditaire, on ne recommandera pas la ré-introduction du traitement par la statine.

Dans de très rares cas, une myopathie nécrosante immuno-médiée (immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) a été signalée pendant ou après le traitement par certaines statines, en ce compris la pravastatine. Les caractéristiques cliniques d'une IMNM sont une faiblesse musculaire proximale persistante et des valeurs accrues de créatine kinase sérique, qui demeurent importantes malgré l'arrêt du traitement aux statines.

Les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (statines), Pravastatine Axapharm y compris, ne doivent pas être utilisés conjointement à des préparations systémiques à base d'acide fusidique.

Des cas de rhabdomyolyse (avec décès dans quelques cas) ont été signalés chez des patients qui recevaient des préparations systémiques à base d'acide fusidique en association à des statines (voir «Interactions»).

Le traitement par Pravastatine Axapharm doit être arrêté pendant une thérapie systémique à base d'acide fusidique qui s'avère indispensable. Les patients doivent être informés qu'ils doivent solliciter un avis médical immédiatement s'ils remarquent des signes de faiblesse, de douleurs ou de sensibilité musculaires.

Le traitement aux statines peut reprendre 7 jours après la dernière dose d'acide fusidique.

Dans des situations exceptionnelles, si un traitement systémique continu par acide fusidique est nécessaire, l'utilisation concomitante de Pravastatine Axapharm et d'acide fusidique ne doit être envisagée qu'au cas par cas et sous étroite surveillance médicale.

Pneumopathie interstitielle

Avec certaines statines, dont la pravastatine, des cas isolés de pneumopathie interstitielle ont été signalés, en particulier en cas de traitement à long terme (voir «Effets indésirables, Étude observationnelle post-marketing»). Les symptômes peuvent comprendre: détresse respiratoire (dyspnée), toux sèche et détérioration de la santé globale (fatigue, perte de poids et fièvre). Si l'on suspecte que le patient a contracté une pneumopathie interstitielle, le traitement aux statines doit être arrêté.

Enfants de moins de 8 ans

L'administration de Pravastatine Axapharm n'est pas recommandée chez les enfants de moins de 8 ans, en raison du manque d'expérience.

Interactions

Inhibiteurs des isoenzymes 3A4 du cytochrome P-450 (par ex. itraconazole, diltiazem, ciclosporine)

Des études in vitro ont démontré que la pravastatine ne présente qu'une faible affinité pour le cytochrome P-450 3A4. Donc, le métabolisme par l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P-450 ne joue aucun rôle important (voir aussi «Pharmacocinétique: Métabolisme»).

Chez des volontaires sains, on n'a pas trouvé d'interactions significatives entre pravastatine et l'itraconazole ou le diltiazem.

Une étude d'interaction avec la ciclosporine a montré une élévation des taux de pravastatine (AUC = 2.3 fois et Cmax = 2.6 fois). Les taux de ciclosporine n'ont pas été mesurés.

Par contre, deux études portées sur des transplantés cardiaques et rénaux ont révélé des taux élevés de pravastatine (5 fois supérieurs à la valeur AUC). Aucun cas de myopathie n'a été observé dans les études cliniques incluant 100 sujets transplantés (76 transplantations du coeur et 24 transplantations du rein) sous traitement par l'association pravastatine (10-40 mg par jour) et ciclosporine sur une période de 2 années au maximum; certains patients ont même reçu un immunosuppresseur additionnel (voir aussi «Effets indésirables: Muscles du squelette»).

Antipyrines (phénytoïne, quinidine, etc.)

La clairance des antipyrines, qui se fait par le système du cytochrome P-450, n'a pas été modifiée par l'administration simultanée de pravastatine. D'autre part, pravastatine ne semble pas entraîner une induction des enzymes hépatiques intervenant dans le métabolisme de ces substances. Par conséquent, des interactions avec d'autres substances métabolisées par le système du cytochrome P-450 sont improbables.

Résines échangeuses d'ions liant les acides biliaires (colestyramine, colestipol)

Lorsque pravastatine a été administré au moins 1 heure avant ou 4 heures après la colestyramine, ou 1 heure avant le colestipol et un repas standard, on n'a observé aucune réduction cliniquement significative de la biodisponibilité ou de l'effet clinique du médicament (voir «Posologie/Mode d’emploi: Instructions posologiques spéciales»). La biodisponibilité de la pravastatine se trouve diminuée lors de l'administration simultanée (diminution de l'AUC: 40-50%).

Dérivés coumariniques (warfarine)

Lors d'une étude portée sur des volontaires âgés sous traitement par la warfarine, l'administration concomitante de pravastatine (40 mg par jour) n'a entraîné aucun effet cliniquement significatif sur le temps de prothrombine.

Acide nicotinique

Les observations faites sur un nombre restreint de patients sous le traitement associant pravastatine et l'acide nicotinique n'ont révélé aucun cas de myopathie.

Acide acétylsalicylique et antacides (1 heure avant l'administration de pravastatine), cimétidine, gemfibrozil, acide nicotinique ou probucol

Aucune influence sur la biodisponibilité de la pravastatine.

Macrolides

Les macrolides peuvent augmenter l'exposition aux statines s'ils sont utilisés en association. Dans une étude d'interaction avec l'érythromycine, une augmentation statistiquement significative de l'AUC (70%) et de la Cmax (121%) a été observée pour la pravastatine; dans une étude avec la clarithromycine, ces paramètres de la pravastatine ont été significativement augmentés sur le plan statistique (AUC= 110% et Cmax = 127%). Aucune élévation de la demi-vie (T½) n'a été observée.

Même si ces variations de la biodisponibilité de la pravastatine étaient modérées, la pravastatine ne doit être utilisée qu'avec prudence lorsqu'elle est associée à des antibiotiques macrolides en raison du risque potentiel accru de myopathies.

Fibrates

L'utilisation de fibrates seuls a occasionnellement été associée à une myopathie. Un risque accru d'événements indésirables musculosquelettiques, y compris la rhabdomyolyse, a été signalé lorsque les fibrates étaient administrés avec d'autres statines. Ces événements indésirables ne pouvant pas être exclus avec la pravastatine, il faut généralement éviter l'association de pravastatine et de fibrates (par ex. gemfibrozil, fénofibrate). Lorsque cette association est considérée comme nécessaire, une surveillance clinique étroite s'impose, couplée à une surveillance de la créatine phosphokinase (CPK) sérique.

Une étude réalisée avec un nombre limité de patients sous traitement associant pravastatine (40 mg par jour) et le gemfibrozil (1200 mg par jour) n'a révélé aucun cas de myopathie, bien qu'on ait observé parfois des élévations de la CK et des symptômes musculosquelettiques (par ex. douleurs musculaires).

La co-administration de Pravastatine Axapharm avec des fibrates devrait être évitée.

La monothérapie par des fibrates est occasionnellement associée à des myopathies.

Antifongiques de la classe des dérivés azolés

Les statines et les antifongiques de la classe des dérivés azolés inhibent la biosynthèse du cholestérol à différents niveaux. Chez les patients recevant de la ciclosporine et nécessitant un traitement antifongique systémique par un agent azolé, il faudrait interrompre l'administration de Pravastatine Axapharm temporairement. Les patients qui ne reçoivent pas de ciclosporine devraient être surveillés attentivement lorsqu'ils sont mis sous traitement systémique par un antifongique azolé.

Préparations systémiques à base d'acide fusidique

L'association de statines, Pravastatine Axapharm y compris, et d'acide fusidique peut entraîner des rhabdomyolyses potentiellement mortelles. Des cas de rhabdomyolyse (dont certains ont entraîné le décès) ont été signalés chez des patients qui recevaient des préparations systémiques à base d'acide fusidique en association à des statines (voir «Mises en garde et précautions»). Le mécanisme régissant cette interaction n'est pas connu.

Le traitement par Pravastatine Axapharm doit être arrêté pendant une thérapie systémique à base d'acide fusidique qui s'avère indispensable.

Le traitement par Pravastatine Axapharm peut reprendre sept jours après l'administration de la dernière dose d'acide fusidique.

Autres thérapeutiques

On ne connaît aucune interaction cliniquement significative entre pravastatine et les agents thérapeutiques suivants: diurétiques, antihypertenseurs, glucosides digitaliques, inhibiteurs de l'ECA, antagonistes de calcium, bêta-bloquants et nitroglycérine.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Pravastatine Axapharm est contre-indiqué pendant la grossesse (voir aussi «Contre-indications»).

L'athérosclérose est un processus chronique, et une interruption du traitement hypolipémiant chez la femme enceinte n'a qu'une légère influence, à long terme, sur l'hypercholestérolémie primaire. Le cholestérol et ses dérivés sont essentiels pour le développement du fœtus (y compris la synthèse des stéroïdes et des membranes cellulaires). Comme les statines pourraient également inhiber la synthèse d'autres dérivés bioactifs du cholestérol, on ne peut pas exclure une affection du fœtus lors du traitement par ces agents durant la grossesse.

On connaît quelques cas de malformations congénitales chez des nourrissons dont les mères, lorsqu'elles étaient enceintes, avaient pris une statine.

Durant la thérapie par Pravastatine Axapharm, des mesures anticonceptionnelles fiables s'imposent chez les femmes en âge de procréer. Les patientes doivent être avisées des risques signalés et de l'importance d'une contraception appropriée.

Lorsqu'une patiente tombe enceinte au cours de la thérapie par Pravastatine Axapharm, il faut arrêter le traitement et informer la patiente sur le risque pour le fœtus.

Allaitement

Bien que seules de petites quantités de pravastatine passent dans le lait maternel, il faudrait renoncer à l'allaitement de l'enfant au cours du traitement par Pravastatine Axapharm, en raison d'effets indésirables potentiels pour le nourrisson.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Au cas où des effets indésirables surviendraient, ceux-ci pourraient influencer la capacité de réaction, les aptitudes à conduire un véhicule, à utiliser des outils et des machines.

Effets indésirables

Dans le cadre d'études cliniques contrôlées ouvertes, le traitement par pravastatine a été arrêté chez environ 2% des patients, en raison d'effets indésirables associés au médicament.

Des myalgies, myopathies, rhabdomyolyses, polyneuropathies et arthralgies ont été rapportées lors du traitement par des statines (voir aussi ci-dessous «Muscles du squelette» et chapitre «Mises en garde et précautions»).

Foie

Des cas isolés d'hépatite ont été rapportés.

Les statines ont été mises en rapport avec une élévation des taux sériques des enzymes hépatiques. On a occasionnellement observé chez les patients traités par pravastatine une élévation des transaminases sériques à moins de 3 fois la valeur normale supérieure. La signification clinique de cette élévation, qui survient généralement durant les premiers mois du traitement, n'est pas connue à ce jour. Dans le cadre d'études cliniques, on a observé chez 0.5% (6 sur 1139) des patients une élévation marquée (plus de 3 fois la valeur normale supérieure) et persistante des taux enzymatiques; aucun symptôme clinique d'une maladie hépatique ne s'est manifesté et les valeurs élevées se sont normalisées après l'arrêt du traitement (à l'exception de deux patients). Voir aussi «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions: Foie».

Pancréas

On a observé des cas isolés de pancréatite lors du traitement par pravastatine. Aucun lien de cause à effet avec le principe actif n'a été mis en évidence.

Muscles du squelette

Des myalgies non compliquées ont été observées lors du traitement par pravastatine (même incidence que lors du traitement par placebo). Dans le cadre d'études cliniques, on a observé chez moins de 0.1% des patients des myopathies (définition: douleur ou faiblesse musculaire accompagnée d'une élévation de la créatine kinase à 10 fois la valeur normale supérieure) qui ont été en corrélation possible avec pravastatine.

Une rhabdomyolyse accompagnée d'une dysfonction rénale, suite à une myoglobinurie, a été observée très rarement sous le traitement par pravastatine.

La rhabdomyolyse est un effet indésirable potentiellement fatal.

Le risque de myopathie est accru lorsque certaines statines sont co-administrées avec des fibrates, des immunosuppresseurs (y compris la ciclosporine), l'érythromycine ou la niacine (acide nicotinique).

Oeil

Chez 820 patients sous traitement par pravastatine (durée du traitement jusqu'à un an ou plus) on n'a observé aucun signe d'opacification du cristallin.

Dans une étude contrôlée par placebo et menée sur env. 300 patients, l'opacification du cristallin a été évaluée après 6 et 12 mois.

 

Pravastatine
Nombre de patients
(%)

Placebo/contrôle
Nombre de patients
(%)

Amélioration

29 (14%)

13 (14%)

Aucun changement

142 (70%)

63 (68%)

Aggravation

31 (15%)

16 (17%)

Total

202

92

La différence entre les patients du groupe pravastatine et du groupe placebo ne s'est pas révélée statistiquement significative.

Peau

Le traitement par pravastatine s'est accompagné d'éruptions cutanées (peu intenses dans la plupart des cas) et de prurit. La posologie et la durée du traitement n'ont pas pu être mises en relation avec ces effets indésirables.

Réactions d'hypersensibilité

Sous le traitement par pravastatine, on peut observer des cas isolés de réactions d'hypersensibilité accompagnées de l'un ou plusieurs des symptômes suivants: œdème de Quincke, réactions anaphylactoïdes (chute de la pression sanguine), dermatomyosite.

Résultats des examens de laboratoire

Elévation des taux des transaminases et du taux de la créatine kinase: voir «Foie» et «Muscles du squelette».

Effets indésirables observés au cours des études à long terme, contrôlées par placebo

Dans les 7 études de morbidité et de mortalité en double aveugle, randomisées et contrôlées par placebo, incluant plus de 21'400 patients traités par la pravastatine (n= 10'764) ou placebo (n= 10'719), la tolérance et l'innocuité de pravastatine ont été comparables par rapport au placebo. Plus de 19'000 patients ont été traités pendant 4.8 à 5.9 ans (durée médiane); les autres patients ont été traités durant une période de 2 ans ou plus.

Tableau des effets indésirables observés chez ≥1% des patients (causalité probable, possible ou incertain)

Discipline médicale

Pravastatine
(n= 10'764)
%

Placebo
(n= 10'719)
%

Affections gastro-intestinales

Dyspepsie/aigreurs

3.5

3.7

Douleurs abdominales

2.4

2.5

Nausées/vomissements

1.6

1.6

Flatulence

1.2

1.1

Constipation

1.2

1.3

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Douleurs musculosquelettiques (y compris arthralgie)

6.0

5.8

Crampes musculaires

2.0

1.8

Myalgie

1.4

1.4

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Dyspnée

1.6

1.6

Infections des voies respiratoires supérieures

1.3

1.3

Toux

1.0

1.0

Affections du système nerveux

Obnubilation

2.2

2.1

Maux de tête

1.9

1.8

Troubles du sommeil

1.0

0.9

Dépression

1.0

1.0

Angoisse/nervosité

1.0

1.2

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Eruptions cutanées (rash)

2.1

2.2

Affections cardiaques

Angine de poitrine

3.1

3.4

Affections du rein et des voies urinaires

Troubles de la miction (y compris dysurie, nocturie)

1.0

0.8

Affections oculaires

Troubles visuelles (y compris vision floue, diplopie)

1.6

1.3

Troubles généraux

Fatigue

3.4

3.3

Douleur thoracique

2.6

2.6

Tableau des effets indésirables observés chez <1.0% (incidence totale) des patients; ces effets ont également été observés lors du traitement par d'autres statines et dans l'expérience post-marketing

Discipline médicale

Pravastatine
(n=10'764)
%

Placebo
(n=10'719)
%

Affections gastro-intestinales

Diminution de l'appétit

0.3

0.3

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Faiblesse musculaire

0.1

<0.1

Affections du système nerveux

Paresthésies

0.9

0.9

Vertige

0.4

0.4

Insomnie

0.3

0.2

Troubles de mémoire

0.3

0.3

Tremblement

0.1

0.1

Neuropathie (y compris neuropathie périphérique)

0.1

0.1

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Prurit

0.9

1.0

Dermatite

0.4

0.5

Sécheresse de la peau

0.2

0.1

Altérations au niveau du cuir chevelu et des cheveux (y compris alopécie)

0.1

0.1

Urticaire

0.1

0.1

Affections oculaires

Opacité du cristallin

0.5

0.4

Affections du système immunitaire

Allergie

0.1

0.1

Oedèmes au niveau de la tête et de la gorge

0.1

0.1

Affections endocriniennes

 

 

Dysfonction sexuelle

0.7

0.7

Troubles de la libido

0.3

0.3

Troubles généraux

Troubles de la gustation

0.1

0.1

Fièvre

0.2

0.2

Flushing

0.1

0.1

Etude observationnelle post-marketing

En plus des événements susmentionnés, les effets indésirables suivants ont également été signalés:

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Angio-œdème, réaction de photosensibilité, dermatomyosite.

Affections hépatobiliaires

Jaunisse, ictère cholestatique, hépatite, nécrose hépatique fulminante, anomalies au test de la fonction hépatique.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Syndrome de type lupus érythémateux, tendinopathie (en particulier tendinite et rupture de tendons), polymyosite et myopathie nécrosante immuno-médiée.

Affections gastro-intestinales

Pancréatite.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Thrombopénie.

Affections psychiatriques

Cauchemars.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Pneumopathie interstitielle.

Surdosage

Il n'y a que de données limitées en ce qui concerne les effets d'un surdosage.

En cas de surdosage, on recommande d'initier une thérapie symptomatique tout en surveillant les paramètres de laboratoire et, si nécessaire, de prendre des mesures de soutien supplémentaires.

Propriétés/Effets

Code ATC: C10AA03, Inhibiteur de la HMG-CoA réductase (statine).

La pravastatine est un principe actif appartenant à la famille des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (statine). Pravastatine Axapharm inhibe de manière compétitive la HMG-CoA réductase, l'enzyme qui catalyse l'étape déterminant la vitesse de la biosynthèse du cholestérol. L'effet hypolipémiant repose sur deux mécanismes: d'une part, l'inhibition de la HMG-CoA réductase entraîne une diminution modérée du pool intracellulaire de cholestérol (d'où l'augmentation compensatoire des récepteurs des LDL à la surface des cellules) et une stimulation de la clairance et du catabolisme des LDL circulants; d'autre part, la pravastatine entrave la néosynthèse des LDL par une inhibition de la synthèse hépatique des VLDL, précurseurs des LDL. Les essais in vitro et l'expérimentation animale ont montré que la pravastatine hydrophile agit très sélectivement sur les tissus hépatique et iléal, c'est-à-dire les tissus où la synthèse du cholestérol est la plus prononcée.

Contrairement à d'autres statines, la pravastatine ne manifeste qu'une activité faible, voire nulle, dans les autres tissus (par ex. le cristallin, les testicules, les muscles).

Chez les animaux on n'a pas trouvé de pravastatine dans le liquide cérébrospinal.

Pravastatine n'a aucun effet négatif sur les taux plasmatiques de lipoprotéine (a) et de fibrinogène, deux marqueurs de risque biochimiques indépendants bien connus de la maladie coronarienne.

Etude clinique sur l'hypercholestérolémie primaire chez les adultes

Relation dose-effet de pravastatine*, administration une fois par jour avant le coucher:

Posologie

Cholestérol total

LDL-C

HDL-C

TG

10 mg

-16%

-22%

+7%

-15%

20 mg

-24%

-32%

+2%

-11%

40 mg

-25%

-34%

+12%

-24%

* Ecart de la valeur de base au bout de 8 semaines de traitement.

Un effet thérapeutique peut être constaté en l'espace d'une semaine, l'effet maximal étant souvent atteint au bout de 4 semaines de traitement et maintenu pendant des traitements prolongés. En outre, pravastatine réduit le taux plasmatique d'apolipoprotéine B.

Autres études cliniques

Chez les patients souffrant d'hypercholestérolémie modérée et d'une maladie cardiovasculaire induite par l'athérosclérose et chez les patients ayant subi un infarctus du myocarde et présentant un taux de cholestérol moyen (normal), pravastatine a inhibé la progression de l'athérosclérose tout en réduisant la fréquence des accidents cardiovasculaires. En outre, pravastatine réduit le risque de mortalité totale et de mort due à la cardiopathie coronarienne, la fréquence d'événements coronariens répétés (y compris infarctus du myocarde), la fréquence d'accidents vasculaires cérébraux ou d'attaques ischémiques transitoires (AIT), la fréquence des revascularisations du myocarde (by-pass, angioplastie coronarienne transluminale percutanée) et les hospitalisations nécessaires à cause de l'angor instable chez les patients avec des antécédents d'infarctus du myocarde ou d'angor instable.

Lors de l'étude WOSCOP (West of Scotland Coronary Prevention Study), on a étudié 6595 patients masculins (45 à 64 ans) atteints d'hypercholestérolémie moyenne à sévère (cholestérol total de 7.0 ± 0.6 mmol/l) et sans antécédents d'infarctus du myocarde. Outre un traitement standard et des conseils diététiques, les patients ont reçu pendant une durée médiane de 4.8 ans, soit pravastatine (n= 3302) à raison de 40 mg une fois par jour, soit un placebo (n= 3293).

Résultats obtenus de l'étude WOSCOP

 

Réduction

P

Paramètre d'évaluation primaire:
Mort due à une coronaropathie ou infarctus du myocarde non mortel

-31%

<0.001

Mortalité cardiovasculaire (y compris accident vasculaire cérébral)

-32%

0.03

Mortalité totale*

-24%

0.04

By-pass ou angioplastie coronarienne transluminale percutanée

-37%

0.009

Coronarographie

-31%

0.007

Mortalité non cardiovasculaire

-11%

P= 0.54
(non significatif)

* Compte tenu des facteurs de risque.

L'effet s'est manifesté déjà durant les premiers 6 mois du traitement. Pravastatine a réduit le risque d'effets coronariens sévères dans une mesure similaire, sur tout le spectre des valeurs initiales du LDL cholestérol et indépendamment des groupes d'âge étudiés.

PLAC-I (Pravastatin Limitation of Atherosclerosis in the Coronary Arteries) et PLAC II (Pravastatin Limitation of Atherosclerosis in the Carotid Arteries) sont des études randomisées, en double aveugle, et contrôlées par placebo, qui ont été menées chez des sujets hypercholestérolémiques.

Résultats obtenus des études PLAC-I et PLAC-II

 

PLAC-I

PLAC-II

Coronaropathie, angiographie

Etat après infarctus du myocarde ou coronaropathie angiographique et sclérose carotidienne

Nombre de patients

408

151

Posologie

40 mg

10 à 40 mg

Infarctus du myocarde*

Placebo: 10.5%
Pravastatine: 2.7%
P= 0.006

Placebo: 13.3%
Pravastatine: 2.7%
P= 0.018

Infarctus du myocarde non mortel et mortalité totale

Placebo: 11.6%
Pravastatine: 4.4%
P= 0.02

Placebo: 17.1%
Pravastatine: 6.7%
P= 0.049

* Fréquence sur 3 ans, d'après la méthode de Kaplan-Meier.

Lors de l'étude CARE (Cholesterol and Recurrent Events), on a traité pendant une durée moyenne de 4.9 ans, avec 1× 40 mg de pravastatine par jour, 4159 hommes et femmes qui, après un infarctus du myocarde, ont présenté un taux de cholestérol total inférieur à 6.2 mmol/l (c'est-à-dire un taux de cholestérol normal après un infarctus du myocarde). Le taux initial moyen du cholestérol total était de 5.4 mmol/l. Il en résultait donc, pour les femmes que pour les hommes, une réduction significative du risque de ce paramètre d'évaluation.

Résultats obtenus de l'étude CARE

 

Réduction

P

Paramètre d'évaluation primaire:
Mort due à une coronaropathie ou infarctus du myocarde non mortel

-24%

0.003

By-pass ou angioplastie coronarienne transluminale percutanée

-27%

<0.001

Accident vasculaire cérébral

-31%

0.03

Une analyse multivariée des résultats de l'étude CARE a révélé que le taux des LDL (réduction au niveau d'environ 3.2 mmol/l) est un indicateur significatif mais non linéaire pour la fréquence d'événements coronariens. A condition qu'un taux des LDL d'environ 3.2 mmol/l est atteint (observé chez plus de 90% des patients traités par pravastatine dans l'étude CARE), des doses inférieures à 40 mg de pravastatine par jour pourraient éventuellement réduire le risque d'effets coronariens.

Dans l'étude clinique LIPID (Long Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease), on a étudié l'effet de pravastatine sur 9014 hommes et femmes avec des taux de cholestérol normaux ou élevés (valeur initiale du cholestérol total = 4.0 à 7.0 mmol/l ou 155 à 271 mg/dl; cholestérol total moyen = 5.6 mmol/l ou 218 mg/dl) et qui, dans les 3 à 36 mois précédents, ont subi un infarctus du myocarde ou une hospitalisation à cause d'angor instable. On a inclu des patients avec des larges spectres de valeurs initiales des triglycérides (<5.0 mmol/l [445 mg/dl]), et l'inclusion n'a pas été limitée par les valeurs initiales de HDL cholestérol. En début de l'étude, 82% des patients ont pris de l'aspirine, 47% un bêta-bloquant, 35% un antagoniste de calcium et 16% un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Les patients ont participé pendant une durée moyenne de 5.6 ans (médiane: 5.9 ans) à cette étude multicentrique, pratiquée en double aveugle et contrôlée par placebo.

Résultats de l'étude LIPID

 

Réduction

P

Paramètre d'évaluation primaire:
Mort due à la coronaropathie

-24%

<0.001

Evénements coronariens (mort due à la coronaropathie ou infarctus du myocarde non-mortel)

-24%

<0.001

Infarctus du myocarde mortel ou non-mortel

-29%

<0.001

Mortalité cardiovasculaire

-25%

<0.001

Mortalité totale

-23%

<0.0001

Revascularisations du myocarde (by-pass ou angioplastie coronarienne transluminale percutanée)

-20%

<0.001

Accident vasculaire cérébral

-19%

<0.05

Hospitalisation

-15%

<0.001

Mortalité totale chez les patients avec antécédents d'infarctus du myocarde

-21%

<0.01

Infarctus du myocarde mortel ou non-mortel chez les patients avec antécédents d'infarctus du myocarde

-25%

<0.001

Mortalité totale chez les patients avec hospitalisation précédente due à l'angor instable

-26%

<0.01

Infarctus du myocarde mortel ou non-mortel chez les patients avec hospitalisation précédente due à l'angor instable

-37%

<0.001

La réduction des événements coronariens par pravastatine dans certains sous-groupes (âge, sexe, état diabétique) était consistante, mais pas significative (due au petit nombre de patients).

Etude clinique chez les enfants et les adolescents

Dans une étude en double-aveugle contrôlée par placebo on a traité durant 2 ans 214 patients pédiatriques âgés d'au moins 8 ans et souffrant d'hypercholestérolémie hétérozygote familiale. L'étude a démontré chez les enfants (âgés d'au moins 8 ans) et chez les adolescents une réduction moyenne significative du taux LDL-cholestérol de 22.9% et du taux de cholestérol total de 17.2% ainsi qu'une réduction du taux de l'apolipoprotéine B. On n'a pas observé d'influence des paramètres endocriniens [ACTH, hydrocortisone, DHEAS, FSH, LH, TSH, estradiol (population féminine) ou testostérone (population masculine)]. On n'a observé aucune différence dans le développement, dans les testicules (grosseur) ou au niveau de la classification selon Tanner (Tanner's score).

Pharmacocinétique

Absorption

La pravastatine représente la forme active de la substance thérapeutique. Après l'administration par voie orale, le sel de pravastatine est rapidement absorbé, les taux sanguins maximaux étant atteints 1 à 1.5 h après l'application. Sur la base du taux de récupération urinaire de substance marquée avec un traceur radioactif, on a calculé qu'en moyenne 34% de la pravastatine administrée par voie orale sont absorbés; la biodisponibilité absolue est d'environ 17%.

L'effet hypolipémiant de la pravastatine ne dépend pas de la présence ou de l'absence d'aliments dans le tube digestif. C'est pourquoi la diminution de la biodisponibilité de la pravastatine (observée dans les études de pharmacocinétique) est sans signification clinique.

Les taux sériques de la pravastatine (AUC = area under the curve, Cmax = concentration sérique maximale et Cmin = concentration minimale au steady-state) sont directement proportionnels à la dose administrée.

Une seule prise quotidienne de pravastatine avant le coucher, malgré une biodisponibilité systémique diminuée, est légèrement plus efficace qu'une prise quotidienne matinale.

Distribution

Le volume de distribution de la pravastatine au steady-state est de 0.5 l/kg (VDss). En raison de l'absorption hépatique extensive de la pravastatine et de sa métabolisation, les valeurs des concentrations plasmatiques ne reflètent que de façon limitée l'effet hypolipémiant du médicament.

Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 50%; une petite quantité de la dose administrée par voie orale passe dans le lait maternel.

Des études in vitro ont démontré que la pravastatine est absorbée de façon plus significative par les hépatocytes que par d'autres cellules.

Métabolisme

Dans le foie, la pravastatine subit un effet de premier passage extensif (env. 66% de la dose absorbée par voie orale).

Le métabolite principal de la pravastatine est le 3-alpha-hydroxy-isomère. Celui-ci développe 1/10 à 1/40 de l'activité inhibitrice de la pravastatine sur la HMG-CoA réductase.

La pravastatine n'est pas significativement métabolisée par le système du cytochrome P450 et n'est pas un substrat ni un inhibiteur de la P-glycoprotéine.

Elimination

La demi-vie d'élimination plasmatique (T½β) de la pravastatine, après administration par voie orale, est de 1.5 à 2 h. Environ 20% de substance marquée avec un traceur radioactif sont éliminés dans les urines et 70% dans les selles. Après l'application (par voie intraveineuse) de principe actif marqué avec un traceur radioactif aux sujets bien portants, la clairance corporelle totale s'est répartie comme suit: excrétion rénale 47% et voies d'élimination non rénales 53% (par ex. excrétion biliaire et biotransformation).

Aucune accumulation des taux sanguins n'a été observée lorsque la substance a été administrée une ou deux fois par jour.

Cinétique chez des groupes de patients particuliers

Lors d'insuffisance rénale ou hépatique, une accumulation du principe actif ne peut être exclue, bien que les deux voies d'élimination de la pravastatine semblent permettre une excrétion suffisante par un mécanisme compensatoire.

Les patients souffrant de cirrhose du foie d'origine alcoolique ont présenté une diminution de la clairance hépatique et une augmentation de l'AUC et des taux des métabolites de la pravastatine; par effet compensatoire, l'excrétion rénale a été augmentée.

Une augmentation de l'AUC a également été constatée chez les patients âgés (>65 ans).

En ce qui concerne les patients souffrant d'insuffisance rénale, il n'existe que des données limitées. Dans une étude de pharmacocinétique, les patients avec une insuffisance modérée (n= 8) et sévère (n= 6) ont montré des taux de l'AUC et de la Cmax de plus de 2 fois élevés.

Données précliniques

Chez les souris, la pravastatine n'a montré aucun potentiel cancérigène aux doses de 10 à 100 mg/kg/jour, alors que des doses de 250 et de 500 mg/kg/jour (environ 310 fois la dose humaine maximale en mg/kg) ont augmenté de façon statistiquement significative l'incidence des carcinomes hépatocellulaires chez les femelles et les mâles. De plus, l'incidence des adénomes pulmonaires a été significativement augmentée chez les femelles lorsqu'elles ont reçu ces dernières doses.

Chez les rats mâles, la pravastatine a augmenté de façon statistiquement significative l'incidence des carcinomes hépatocellulaires aux doses de 100 mg/kg/jour (environ 125 fois la dose humaine maximale en mg/kg). De telles altérations n'ont pas été observées chez les mâles recevant la pravastatine aux doses de ≤40 mg/kg/jour (50 fois la dose humaine maximale en mg/kg) ou chez les femelles recevant la pravastatine à n'importe quelle dose.

Des études génotoxicologiques avec la pravastatine n'ont montré aucun potentiel mutagène.

Une étude chez les rats n'a pas montré d'effets indésirables sur la fertilité ou la reproduction à des doses de pravastatine jusqu'à 500 mg/kg/jour (625 fois la dose humaine maximale en mg/kg).

Une étude portant sur des rates ayant reçu, durant les jours 7 à 17 de la gestation, une dose jusqu'à 1000 mg/kg/jour (1250 fois la dose humaine maximale en mg/kg) n'a révélé aucun signe de toxicité embryo-fœtale ou de tératogénicité.

Une étude chez des lapines ayant reçu, durant les jours 6 à 18 de la gestation, une dose jusqu'à 50 mg/kg/jour (environ 60 fois la dose humaine maximale en mg/kg), n'a révélé aucun signe de toxicité embryo-fœtale ou de tératogénicité.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne peut être utilisé au-delà de la date de péremption «EXP.» indiquée sur l'emballage.

Remarques concernant le stockage

Conserver les comprimés Pravastatine Axapharm à la température ambiante (15 à 25 °C) dans l'emballage original et hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

65237 (Swissmedic).

Présentation

Pravastatine Axapharm 20 mg: 30 et 100 comprimés sécables. (B)

Pravastatine Axapharm 40 mg: 30 et 100 comprimés sécables. (B)

Titulaire de l’autorisation

Axapharm SA, 6340 Baar.

Mise à jour de l’information

Décembre 2015.


Mise à jour 14.12.2019